Nuove strategie per revertire la chemioresistenza nel Mieloma Multiplo

Multiple myeloma is a hematological malignancy characterized by terminally differentiated plasma cells, immunosuppression, and end-organ damage, including osteolytic lesions. Patients typically present bone marrow infiltration of clonal plasma cells and monoclonal protein in the serum and urine. Since MM is a heterogenous disorder, taking a broad-spectrum approach to address multiple pathways and targets for sustained efficacy could be advantageous. Iron is essential for multiple cellular processes such as metabolism, respiration or DNA synthesis. It is well documented that cancer cells exhibit higher iron retention than their non-malignant counterparts. The ability of iron to get oxidized or reduced enables iron to take part in free radical generating reactions, as Fenton reaction in which ferrous iron donates an electron to hydrogen peroxide to produce the hydroxyl radical, a highly reactive oxygen species. As a result, iron is potentially mutagenic by causing DNA strand breaks, which provokes cellular transformations, or induces protein as well as lipid modifications within malignant cells. In turn, this may cause a more aggressive tumor cell behavior. It has been reported that increased iron trafficking gene levels as FPN1 or TFRC1 are linked to deregulated iron metabolism in cancer cells. Tumor cells adjust intracellular iron metabolism to favor iron accumulation, by increasing iron uptake and storage, at the same time decreasing iron export. Imported iron enters the bioactive labile iron pool (LIP), which provides it for metabolic and proliferative purposes. Furthermore, the role of iron for cancer development is tightly linked to its ability to modulate innate adaptive immune responses of macrophages or T cells. In contrast to the iron sequestration phenotype of inflammatory macrophages induced by pro-inflammatory cytokines, anti-inflammatory macrophages and lymphocytes show an iron release phenotype, donating and distributing iron within the tumor microenvironment [9]. In addition, macrophages are capable of ferritin secretion, whereby tumor growth is promoted. The appearance of tumor supporting, iron donating immune cells, in particular macrophages, is associated with tumor size and aggressiveness as well as poor patient prognosis. Iron metabolism is significantly altered in MM. Anemia affects more than 70% of patients at diagnosis and all patients during disease progression, impairing of their quality of life. Previous studies reported a direct cytotoxic effect of malignant PCs on erythropoiesis by showing an abnormal upregulation of the apoptogenic receptors Fas ligand (L) in MM plasma cells, responsible for inducing apoptosis of erythroid precursors. Other studies highlighted the importance of iron- restricted erythropoiesis and anemia of chronic diseases triggered by MM-associated inflammation. Most iron used to sustain erythropoiesis is released by macrophages that recycle into the bloodstream iron derived from senescent erythrocytes, essentially through the iron exporter ferroportin (FPN1). Consistently with impaired iron mobilization and release, bone marrow biopsies of MM patients are characterized by an increase in hemosiderin-laden macrophages with normal or increased iron stores. Due to the high rate of proliferation and increased metabolism, myeloma cells have an increased need for iron, which may represent the Achille’s heel of the disease. The treatment with iron to which the myeloma cells were subjected resulted in the initiation of mechanisms of resistance to bortezomib (the chemotherapeutic choice for the treatment of Multiple Myeloma). With regard to the role played by the bone marrow microenvironment, the data showed the ability of iron to induce the macrophage phenotype switch in favor of the immune-suppressive and pro-tumor phenotype, favoring the mechanisms of resistance to chemotherapy.

Il mieloma multiplo è una malignità ematologica caratterizzata da plasmacellule a differenziazione terminale, immunosoppressione e danno agli organi finali, comprese le lesioni osteolitiche. I pazienti presentano tipicamente infiltrazione midollare di plasmacellule clonali e proteine monoclonali nel siero e nelle urine. Poiché la MM è una malattia eterogenea, potrebbe essere vantaggioso adottare un approccio ad ampio spettro per affrontare percorsi multipli e obiettivi di efficacia prolungata. Il ferro è essenziale per processi cellulari multipli come il metabolismo, la respirazione o la sintesi del DNA. È ben documentato che le cellule tumorali mostrano una maggiore ritenzione di ferro rispetto alle loro controparti non maligne. La capacità del ferro di ossidarsi o ridursi permette al ferro di partecipare a reazioni generatrici di radicali liberi, come la reazione di Fenton in cui il ferro ferroso dona un elettrone al perossido di idrogeno per produrre il radicale idrossile, una specie di ossigeno altamente reattivo. Come risultato, il ferro è potenzialmente mutageno causando rotture del filamento di DNA, che provoca trasformazioni cellulari, o induce modificazioni proteiche e lipidiche all'interno delle cellule maligne. A sua volta, questo può causare un comportamento più aggressivo delle cellule tumorali. È stato riportato che l'aumento dei livelli genetici del traffico di ferro come FPN1 o TFRC1 sono collegati al metabolismo del ferro deregolamentato nelle cellule tumorali. Le cellule tumorali regolano il metabolismo intracellulare del ferro per favorire l'accumulo di ferro, aumentando l'assorbimento e lo stoccaggio del ferro, diminuendo allo stesso tempo l'esportazione del ferro. Il ferro importato entra nel pool di ferro labile bioattivo (LIP), che lo fornisce per scopi metabolici e proliferativi. Inoltre, il ruolo del ferro per lo sviluppo del cancro è strettamente legato alla sua capacità di modulare le risposte immunitarie adattive innate dei macrofagi o delle cellule T. Il ruolo del ferro per lo sviluppo del cancro è strettamente legato alla sua capacità di modulare le risposte immunitarie adattive innate dei macrofagi o delle cellule T. A differenza del fenotipo di sequestro del ferro dei macrofagi infiammatori indotti dalle citochine pro-infiammatorie, i macrofagi e i linfociti antinfiammatori mostrano un fenotipo a rilascio di ferro, donando e distribuendo ferro all'interno del microambiente tumorale. Inoltre, i macrofagi sono in grado di secrezione di ferritina, favorendo la crescita tumorale. La comparsa di cellule immunitarie che supportano il tumore, in particolare i macrofagi, è associata alle dimensioni e all'aggressività del tumore, nonché a una prognosi sfavorevole per il paziente. Il metabolismo del ferro è significativamente alterato nel MM. L'anemia colpisce più del 70% dei pazienti alla diagnosi e tutti i pazienti durante la progressione della malattia, compromettendo la loro qualità di vita. Precedenti studi hanno riportato un effetto citotossico diretto dei PC maligni sull'eritropoiesi mostrando un'anomala upregulation dei recettori apoptogeni Fas ligando (L) nei plasmacellule MM, responsabili dell'induzione dell'apoptosi dei precursori dell'eritroide. Altri studi hanno evidenziato l'importanza dell'eritropoiesi limitata al ferro e dell'anemia di malattie croniche scatenate da infiammazione associata a MM. La maggior parte del ferro usato per sostenere l'eritropoiesi viene rilasciato dai macrofagi che riciclano nel flusso sanguigno il ferro derivato dagli eritrociti senescenti, essenzialmente attraverso la ferroportina esportatrice di ferro (FPN1). Coerentemente con una ridotta mobilizzazione e rilascio di ferro, le biopsie del midollo osseo dei pazienti affetti da MM sono caratterizzate da un aumento dei macrofagi carichi di emosiderina con normali o maggiori riserve di ferro. A causa dell'alto tasso di proliferazione e dell'aumento del metabolismo, le cellule di mieloma hanno un maggiore bisogno di ferro, che può rappresentare il tallone d'Achille della malattia. Il trattamento con il ferro cui le cellule di mieloma sono state sottoposte, è risultato con l'innesco di meccanismi di resistenza al bortezomib (chemiterapico di elezione per il trattamento del Mieloma Multiplo). Relativamente al ruolo svolto dal microambiente midollare, i dati hanno evidenziato la capacità del ferro di indurre lo switch fenotipo dei macrofagi a favore del fenotipo immune-soppressivo e pro-tumorali, favorendo i meccanismi di resistenza ai chemioterapici.