Chemioterapia intraperiotneale ipertermica per il trattamento del carcinoma ovarico in stadio avanzato: interazione farmacologica e profilo farmacocinetico

INTRODUCTION In advanced epithelial ovarian cancer patients, the standard of care is primary debulking surgery, followed by first-line chemotherapy often with bevacizumab addiction. In this context, some experiences have shown that a comprehensive treatment approach to surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) could improve the prognosis. Moreover Evidences from animal models seem to suggest that minimally invasive surgery may enhance cisplatin diffusion when the drug is administered in the context of post-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). This is a study aimed to explore the feasibility of primary debulking surgery and HIPEC upfront followed by first-line therapy with bevacizumab. Moreover the present study evaluates the cisplatin pharmacokinetic profile in a prospective series of women with platinum sensitive recurrent epithelial ovarian cancer treated with open secondary cytoreductive surgery (O-SCS) or minimally-invasive secondary cytoreductive surgery (MI-SCS). METHODS Forty patients affected by advanced ovarian cancer submitted to primary debulking surgery with HIPEC were enrolled in the study. After surgery, all patients underwent systemic chemotherapy with bevacizumab addiction. PFD and OS was calculated, moreover complication rate and chemotherapy toxicity was evaluated. In a specific patients subset, cisplatin levels were assessed at 0, 20, 40, 60, and 120 minutes in: 1) blood samples, 2) peritoneal perfusate, and 3) peritoneal biopsies at the end of HIPEC. Median Cmax has been used to identify women with high and low drug levels. Progression-free survival (PFS) was calculated as the time elapsed between SCS+HIPEC and secondary recurrence or last follow-up visit. RESULTS Regarding the 40 patients enrolled complete cytoreduction (RT = 0) was achieved. Treatment-related early complications were observed in 23 patients and in 15 cases were G1-G2. Major complications were reported in 8 patients. No postoperative death was recorded. Subsequent chemotherapy was administered in all cases. Median time between surgery and first cycle of chemotherapy was 42 days (range 30-76). Concomitant bevacizumab was administered in 34 patients (85%). Maintenance with bevacizumab was feasible in 33 patients (82.5%) and its withdrawal was necessary for 1 patient (2.5%) due to G3 hypertension. The nine (45.0%) selected women for the pharmacokinetic study women received MI-SCS, and 11 (55.0%) O-SCS. At 60 minutes, median cisplatin Cmax in peritoneal tissue was higher in patients treated with MI-SCS compared to O-SCS (Cmax=8.262 μg/mL vs. Cmax=4.057 μg/mL). Furthermore, median cisplatin plasma Cmax was higher in patients treated with MI-SCS compared to O-SCS (Cmax=0.511 vs. Cmax=0.254 μg/mL; p-value=0.012) at 120 minutes. With a median follow-up time of 24 months, women with higher cisplatin peritoneal Cmax showed a longer PFS compared to women with low cisplatin peritoneal levels (2-years PFS=70% vs. 35%; p-value=0.054). CONCLUSIONS Data suggest that HIPEC can be safely introduced in the upfront therapy of advanced ovarian cancer. Moreover, minimally invasive route enhances cisplatin peritoneal tissue uptake during HIPEC, further evaluations are needed to confirm the correlation between peritoneal cisplatin levels after HIPEC and survival.

INTRODUZIONE Nei pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato, lo standard di cura è la chirurgia primaria di citoriduttiva, seguita dalla chemioterapia di prima linea spesso con associazione del bevacizumab. In questo contesto, alcune esperienze hanno dimostrato che un approccio terapeutico globale alla chirurgia combinato con chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) potrebbe migliorare la prognosi. Inoltre, evidenze da modelli animali sembrano suggerire che la chirurgia mini-invasiva può migliorare la diffusione del cisplatino quando il farmaco viene somministrato nel contesto della chemioterapia intraperitoneale ipertermica post-operatoria (HIPEC). Questo studio ha lo scopo di esplorare la fattibilità della chirurgia primaria associata ad HIPEC, seguita da una terapia di prima linea con bevacizumab. Inoltre, il presente studio valuta il profilo farmacocinetico del cisplatino somministrato in sede intraperitoneale in una serie prospettica di donne con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale sensibile al platino trattato con chirurgia citoriduttiva secondaria laparotomica (O-SCS) o chirurgia citoriduttiva secondaria laparoscopica (MI-SCS). METODI Quaranta pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato sottoposti a chirurgia citoriduttiva primaria con HIPEC sono state arruolate nello studio. Dopo l'intervento chirurgico, tutte le pazienti sono state sottoposte a chemioterapia sistemica con associazione del bevacizumab. Sono stati calcolati PFD e OS, inoltre sono stati valutati il tasso di complicanze e la tossicità della chemioterapia. In un sottogruppo di pazienti specifici, i livelli di cisplatino sono stati valutati a 0, 20, 40, 60 e 120 minuti in: 1) campioni di sangue, 2) perfusato peritoneale e 3) biopsie peritoneali alla fine dell’ HIPEC. La Cmax mediana è stata utilizzata per identificare i livelli di cisplatino. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata calcolata come il tempo trascorso tra SCS + HIPEC e recidiva secondaria o ultima visita di follow-up. RISULTATI Delle 40 pazienti arruolate, la citoriduzione completa (RT = 0) è stata raggiunta nel 100% dei casi. Complicanze precoci correlate al trattamento sono state osservate in 23 pazienti e in 15 casi erano G1-G2. Complicanze maggiori sono state riportate in 8 pazienti. Non è stata registrato nessun decesso post-peratorio. La chemioterapia adiuvante è stata somministrata in tutti i casi. Il tempo mediano tra la chirurgia e il primo ciclo di chemioterapia è stato di 42 giorni (intervallo 30-76). Bevacizumab concomitante è stato somministrato in 34 pazienti (85%). Il mantenimento con bevacizumab è stato possibile in 33 pazienti (82,5%) e il suo ritiro è stato necessario per 1 paziente (2,5%) a causa di ipertensione G3. Le nove donne (45,0%) selezionate per lo studio di farmacocinetica hanno ricevuto MI-SCS e 11 (55,0%) O-SCS. A 60 minuti, la Cmax mediana del cisplatino nel tessuto peritoneale era più elevata nei pazienti trattati con MI-SCS rispetto a O-SCS (Cmax = 8,262 μg / mL vs. Cmax = 4,057 μg / mL). Inoltre, la Cmax plasmatica mediana del cisplatino era più alta nei pazienti trattati con MI-SCS rispetto a O-SCS (Cmax = 0,511 vs. Cmax = 0,254 μg / mL; valore p = 0,012) a 120 minuti. Con un tempo di follow-up mediano di 24 mesi, le donne con Cmax peritoneale più alta di cisplatino hanno mostrato una PFS più lunga rispetto alle donne con bassi livelli di peritoneale di cisplatino (PFS a 2 anni = 70% vs. 35%; valore p = 0,054). CONCLUSIONI I dati mostrano che l'HIPEC può essere introdotta nella terapia primaria del carcinoma ovarico avanzato. Inoltre, la via mini-invasiva migliora l'assorbimento del tessuto peritoneale del cisplatino durante l'HIPEC, sono necessarie ulteriori valutazioni per confermare la correlazione tra i livelli di cisplatino peritoneale dopo l'HIPEC e la sopravvivenza.