Effetti di Sorafenib, Imatinib e CORM-A1 in un modello pre-clinico di fibrosi epatica.

Liver fibrosis is defined as excessive extracellular matrix deposition and is based on complex interactions between matrix-producing hepatic stellate cells (HSCs) and an abundance of liver-resident and infiltrating cells. Fibrosis represents an intrinsic response to chronic injury,maintaining organ integrity when extensive necrosis or apoptosis occurs. Following liver injury of any kind, a defined program of molecular changes occurs that is highly orchestrated at the cellular and molecular levels. Animal models are still the gold standard for basic liver fibrosis research, especially due to the complex interaction of several cell types (hepatocytes, immune cells and HSCs) during fibrogenesis, which is challenging to mimic in vitro. As a consequence, various surgical, genetic, toxic and nutritional models are widely applied and serve as models for the different types of fibrosis observed in humans. To date, the antifibrotic treatment of hepatic fibrosis represents an unconquered area for drug development, with enormous potential. The aim of the present study was to test the efficacy of new drug therapies for the treatment of hepatic fibrosis in order to provide a proof-of-concept for the use of therapeutic agents in clinical practice. For this purpose we have analyzed and studied the effectiveness of the PDGF-inhibitor Imatinib, of the angiogenesis inhibitor - Sorafenib, administered alone or in combination, and of the carbon monoxide release - CORM-A1, in reducing the progression of the fibrogenetic process in a pre-clinical model of liver damage induced in mice by repeated administration of Concanavalin-A.

La fibrosi epatica è caratterizzata da un eccessivo accumulo di matrice extracellulare all'interno del parenchima epatico ed è basata su complesse interazioni tra le cellule stellate epatiche di Ito responsabili della produzione di collagene e le cellule epatiche residenti. La fibrosi rappresenta una riposta intrinseca a un insulto epatico, di qualunque natura esso sia, con l'obiettivo principale di mantenere l'integrità dell'organo regolando l'eccessiva necrosi e apoptosi. In seguito al danno epatico, si instaura un programma definito di modificazioni a livello cellulare e molecolare. I modelli animali sono ampiamente utilizzati nella ricerca di base della fibrosi epatica cronica, poichè mimano da vicino la patologia umana a differenza dei modelli in vitro. Diversi modelli (chirurgico, tossico, nutrizionale, genetico) sono diffusamente impiegati per lo studio della fibrosi epatica. Allo stato attuale, non esiste ancora un trattamento farmacologico efficace come potente antifibrotico. Lo scopo del presente studio è stato quello di testare l’efficacia di nuove terapie farmacologiche per la cura della fibrosi epatica in modo da fornire un proof-of-concept per l’impiego di tali agenti terapeutici nella pratica clinica. A tale scopo è stata testata l’efficacia dell’inibitore del PDGF - Imatinib, dell’inibitore dell’angiogenesi - Sorafenib, somministrati da soli o in associazione, e del rilasciatore di monossido di Carbonio - CORM-A1, nel ridurre la progressione del processo fibrogenetico in un modello di danno epatico indotto in topi Balb/C da somministrazioni ripetute di Concanavalina A.