Ruolo del peptide β-Amiloide nella sinapsi in condizioni fisiologiche e nella malattia di Alzheimer: interazioni con i recettori a7-nAChRs e i nucleotidi ciclici

Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder representing the most common form of dementia in the elderly. Unfortunately, despite decades of research, AD pathophysiology remains unclear and effective therapies are not available so far. The increase of amyloid-beta peptide (Aβ) and tau protein as well as the failure of cholinergic transmission are considered key events. However, a variety of in vitro and in vivo studies have demonstrated that, when at low concentrations, Aβ exerts a physiological function in the healthy brain regulating synaptic plasticity and memory. Based on the state of the art, this thesis aimed to understand the effects of Aβ at the synapse in physiological conditions and its involvement in the pathophysiology of AD. In particular, we studied the physiological role of oligomeric Aβ42 at the hippocampus, assessing its neuromodulatory effect on different forms of synaptic plasticity and memory and analyzing the cellular mechanisms and mediators involved (Gulisano et al., The Journal of Neuroscience, 2019). Then, we investigated whether the failure of Aβ physiological function due to genetic deletion of its physiological receptor (α7nAChR) might contribute to AD onset and progression. To this end, we have used the α7 KO murine model demonstrating an age-dependent onset of AD phenotype consisting in: increase of Aβ and tau levels, impairment of synaptic plasticity and memory, neuronal loss and astrocytosis (Tropea et al., Progress in Neurobiology, 2021). Finally, some methodological issues encountered when studying learning and memory in rodent models of AD have been faced. In particular, we have demonstrated that standardization of some test setting are needed to obtain reliable and reproducible results in behavioral experiments (Tropea et al., Journal of Alzheimer’s disease, 2022).

La Malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa che rappresenta la più comune forma di demenza nell’anziano. Purtroppo, nonostante decenni di ricerca, la fisiopatologia dell’AD non è ancora stata compresa e non sono disponibili terapie efficaci. L'aumento del peptide beta-amiloide (Aβ) e della proteina tau e le alterazioni della trasmissione colinergica sono considerati eventi chiave. Tuttavia, una serie di studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che, a basse concentrazioni, l'Aβ esercita una funzione fisiologica nel cervello sano, regolando la plasticità sinaptica e la memoria. In relazione allo stato dell’arte, la presente tesi ha avuto come obiettivo lo studio degli effetti esercitati da Aβ a livello della sinapsi sia in condizioni fisiologiche che nella fisiopatologia dell'AD. In particolare, è stato studiato il ruolo fisiologico della forma oligomerica di Aβ42 nell'ippocampo, valutando il suo effetto di neuromodulazione su diverse forme di plasticità sinaptica e memoria e analizzando i meccanismi cellulari e i mediatori coinvolti (Gulisano et al., The Journal of Neuroscience, 2019). Si è quindi valutato se l’insorgenza e la progressione dell’AD potessero essere correlati alla mancata funzione fisiologica della Aβ quando il suo recettore fisiologico (α7nAChR) è geneticamente assente. A questo proposito, uno studio su modelli animali in cui il gene α7nAChR è soppresso (α7 KO), ha permesso di dimostrare l’insorgenza età-dipendente del fenotipo tipico dell’AD con aumento delle proteine Aβ e tau, alterazioni della plasticità sinaptica e della memoria, perdita di neuroni e astrocitosi (Tropea et al., Progress in Neurobiology, 2021). Infine, sono stati affrontati alcuni problemi metodologici inerenti lo studio in vivo dell'apprendimento e della memoria su modelli murini di AD che hanno suggerito l’importanza di standardizzare alcuni aspetti dei test comportamentali per ottenere risultati affidabili e riproducibili (Tropea et al., Journal of Alzheimer’s disease, 2022).