Un approccio epidemiologico per lo studio dell’interazione tra genoma, epigenoma ed esposoma in coorti di donne

Investigating the relationship between genome, epigenome and exposome is becoming an attractive field of research with perspectives for personalized medicine. Indeed, uncovering this relationship would be important to understand the molecular mechanisms underpinning the effect of lifestyles – and particularly of diet – on women health during lifetime. Several studies have already demonstrated how the determinants of health might act on some behaviors such as the adherence to healthy dietary patterns. To confirm this evidence in Sicilian women, we conducted a cross-sectional analysis to assess the overall degree of adherence to Mediterranean Diet and its main determinants, among healthy women from Catania, Italy. Moreover, we investigated the influence of obesity and complex dietary patterns among the same healthy women. To do that, we first derived different dietary patterns among healthy women from Catania, and then we assessed their relationship with global DNA methylation levels, using Long Interspersed Nuclear Element-1 (LINE-1) sequences as surrogate marker. We also evaluated the association of body mass index and obesity with LINE-1 methylation levels. Next, we tested the mediating effect of behaviors (i.e., adherence to Mediterranean Diet, smoking status, physical activity, and weight status) in the relationship between socioeconomic status and LINE-1 methylation level. The determinants of health often influence our choices about healthy behaviors. Since pregnancy is a crucial stage of life for the health of women and their children, we investigated the main determinants of some women choices before and during pregnancy. In particular, we focused on the intake of specific nutrients and supplements (i.e., folate and folic acid supplements), on the adherence to dietary patterns of women, and on their vaccination status. To do that, we used data from the Mamma & Bambino cohort, a prospective study enrolling pregnant women from Catania, Italy. In the same cohort, we also evaluated the main determinants of breastfeeding status. Since molecular mechanisms associated with breastfeeding are currently unclear, we investigated its effect on the epigenome-wide methylation status of DNA extracted from blood samples of children, using data and samples from the HELIX project, that involves six existing prospective birth cohort studies in Europe. Moreover, since maternal dietary habits before and during pregnancy could affect weight trajectories, which in turn are associated with pregnancy outcomes, we derived maternal dietary patterns and examine their relationship with gestational weight gain. With respect to genetic variants – that might affect enzymatic activity and hence individual dietary requirements – we investigated the effect of some polymorphisms in Vitamin D receptor (VDR) gene on pregnancy outcomes (i.e., pre-term birth and neonatal anthropometric measures), taking into account the intake of vitamin D through the diet and supplements. To corroborate our findings obtained on the Mamma & Bambino cohort, we also carried out a systematic review with meta-analysis of previously published epidemiological studies. Of growing interest is also the study of the impact of maternal factors on biological aging, a dynamic process that starts in the early phase of our life as a response to internal and external stressors. Here, we first tested the relationship between maternal nutrient intake and telomere length in blood and amniotic fluid samples obtained from the Mamma & Bambino cohort. In this context, we also carried out a systematic review of epidemiological studies investigating the effect of alcohol consumption on telomere length. The lack of evidence about this effect during pregnancy has pushed us to conduct a pilot study using data and sample from the Mamma & Bambino cohort. Beyond maternal dietary habits, other factors might modulate the risk of adverse pregnancy outcomes, also affecting the biological aging process. For these reasons, we also assessed if inadequate gestational weight gain – a risk factor of adverse pregnancy outcomes – might produce an early effect on telomere length of DNA extracted from amniotic fluid. Bioactive food components, as well as the adherence to specific dietary patterns, might be associated with the risk of female cancer. Thus, we conducted a cross-section analysis to evaluate the antioxidant and inflammatory potential of diet among women at risk for cervical cancer from Catania, Italy. Moreover, the promotion of healthy dietary habits might be crucial for sustaining the survival and the quality of life of women diagnosed with cancer. For this reason, we carried out a systematic review of epidemiological studies evaluating the effects of dietary interventions on the quality of life of women, after a breast cancer diagnosis. Summarizing what addressed in the above-mentioned studies, an integrated approach is necessary to understand the relationship between exposome, molecular mechanisms and human health. The integrated approach that we applied would be important for developing personalized strategies to prevent, diagnose and treat diseases and to improve the quality of life of women in all the phases of their life.

Lo studio della relazione tra genoma, epigenoma ed esposoma rappresenta un campo di ricerca attraente con prospettive per la medicina personalizzata. Definire questa relazione costituisce una priorità importante per comprendere i meccanismi molecolari alla base dell'effetto degli stili di vita - e in particolare della dieta - sulla salute delle donne in diversi momenti della vita. Diversi studi hanno già dimostrato come i determinanti di salute potrebbero agire su alcuni comportamenti, come ad esempio l'adesione a pattern dietetici sani. Per confermare questa evidenza, abbiamo condotto uno studio cross-sectional su donne sane afferenti a tre laboratori di Catania per esami di routine, con l’obiettivo di valutare il grado complessivo di aderenza alla Dieta Mediterranea e ai suoi principali determinanti. Inoltre, abbiamo valutato l'influenza dell'obesità e dei pattern dietetici complessi tra le stesse donne sane. Per fare ciò, abbiamo innanzitutto derivato i pattern dietetici rappresentativi di tali donne, e quindi valutato la loro relazione con i livelli globali di metilazione del DNA, utilizzando le sequenze LINE-1 come marker surrogato. Abbiamo anche valutato l'associazione tra indice di massa corporea e obesità con i livelli di metilazione di LINE-1. Successivamente, abbiamo testato l'effetto mediatore dei comportamenti – aderenza alla Dieta Mediterranea, stato di fumo, attività fisica e peso – nella relazione tra lo stato socioeconomico e il livello di metilazione di LINE-1. I determinanti di salute spesso influenzano le nostre scelte riguardo i comportamenti sani da seguire. Poiché la gravidanza è una fase cruciale della vita per la salute delle donne e dei loro bambini, abbiamo studiato i principali determinanti delle scelte di alcune donne prima e durante la gravidanza. In particolare, ci siamo concentrati sull'assunzione di nutrienti e integratori specifici (ad esempio integratori di acido folico), sull'aderenza ai pattern dietetici delle donne e sul loro stato di vaccinazione. Per fare ciò, abbiamo utilizzato i dati della coorte Mamma & Bambino, uno studio prospettico che ha arruolato donne in gravidanza afferenti presso un ospedale di Catania. Nella stessa coorte, abbiamo anche valutato i principali determinanti dello stato di allattamento al seno. Poiché i meccanismi molecolari associati all'allattamento al seno non sono attualmente chiari, abbiamo studiato l’effetto dell’allattamento al seno sullo stato di metilazione del DNA estratto da campioni di sangue di bambini, utilizzando dati e campioni del progetto HELIX, che coinvolge sei studi prospettici di coorte di nascita esistenti in Europa. Inoltre, poiché le abitudini alimentari materne prima e durante la gravidanza potrebbero influenzare le traiettorie del peso, che a loro volta sono associate ad outcome avversi della gravidanza, abbiamo derivato i pattern dietetici materni ed esaminato la loro relazione con l’aumento di peso gestazionale. Per quanto riguarda le varianti genetiche - che potrebbero influenzare l'attività enzimatica e quindi le esigenze dietetiche individuali - abbiamo studiato l'effetto di specifici polimorfismi nel gene del recettore della vitamina D (VDR) su alcuni outcome della gravidanza, quali parto pre-termine e misure antropometriche neonatali, tenendo conto dell'assunzione di vitamina D attraverso la dieta e gli integratori. Per corroborare i nostri risultati ottenuti sulla coorte Mamma & Bambino, abbiamo anche effettuato una revisione sistematica con meta-analisi di studi epidemiologici precedentemente pubblicati. Di crescente interesse è anche lo studio dell'impatto dei fattori materni sull'invecchiamento biologico, un processo dinamico che inizia nelle prime fasi della nostra vita come risposta a fattori di stress interni ed esterni. Pertanto, abbiamo prima testato la relazione tra l'assunzione di nutrienti materna e la lunghezza dei telomeri nei campioni di sangue e liquido amniotico ottenuti dalla coorte Mamma & Bambino. In questo contesto, abbiamo anche effettuato una revisione sistematica di studi epidemiologici che indagano l'effetto del consumo di alcol sulla lunghezza dei telomeri. La mancanza di prove su questo effetto durante la gravidanza ci ha spinto a condurre uno studio pilota utilizzando dati e campioni della coorte Mamma & Bambino. Oltre alle abitudini alimentari materne, altri fattori potrebbero modulare il rischio di outcome avversi della gravidanza, influenzando anche il processo di invecchiamento biologico. Per questi motivi, abbiamo anche valutato se l’inadeguato aumento di peso gestazione - un fattore di rischio di outcome avversi della gravidanza - potrebbe produrre un effetto precoce sulla lunghezza dei telomeri del DNA estratto dal liquido amniotico. Nel contesto della relazione tra stili di vita e salute, i componenti alimentari bioattivi e l'aderenza a pattern dietetici specifici potrebbero essere associati al rischio di cancro femminile. Pertanto, abbiamo condotto un'analisi trasversale per valutare il potenziale antiossidante e infiammatorio della dieta tra donne a rischio di cancro cervicale. Inoltre, la promozione di sane abitudini alimentari potrebbe essere cruciale anche per sostenere la sopravvivenza e la qualità della vita delle donne con diagnosi di cancro. Per questo motivo, abbiamo condotto una revisione sistematica di studi epidemiologici che valutano gli effetti di interventi dietetici sulla qualità della vita delle donne, dopo una diagnosi di cancro al seno. Riassumendo quanto affrontato negli studi sopra citati, è necessario un approccio integrato per comprendere la relazione tra esposoma, meccanismi molecolari e salute umana. L'approccio integrato che abbiamo applicato sarebbe importante per lo sviluppo di strategie personalizzate volte a prevenire, diagnosticare e curare le malattie, nonché a migliorare la qualità della vita delle donne in tutte le fasi della loro vita.