UTILITÀ DELLA TERAPIA CON I-131 NEI PAZIENTI CON CARCINOMA TIROIDEO A RISCHIO BASSO-INTERMEDIO

Introduction Radioiodine (RAI) is one milestone in the management of differentiated thyroid cancer (DTC). Current ATA guidelines suggest taking into consideration RAI therapy in low-risk (LR) and intermediate-risk (IR) patients for either remnant ablation or adjuvant purposes. However, these recommendations are based on previous observational studies that may be affected by several biases. Aim of the study We investigated whether RAI therapy may be indicated for the treatment of ATA LR and IR patients by performing the novel “treatment effects analysis” which allows to estimate experimental-type causal effects from observational data by wiping out statistical biases. Methods We retrospectively evaluated 1316 patients with DTC diagnosed between 2009-2015. ATA LR and IR were included in the study (PTC: tumor size > 1 cm, microscopic extrathyroidal invasion, <5 microscopic N1 (<2 mm), >5 N1 of <3cm, aggressive histology, vascular invasion; FTC minimally invasive with tumor size > 1 cm). These patients were categorized into either treated or untreated with I-131. The response to therapy was evaluated by ongoing ATA risk stratification system. Treatment effect was assessed by inverse-probability weighted regression adjustment (IPWRA), by balancing the distribution of factors influencing treatment assignment between I131-treated or untreated patients. Results A total of 415 patients (108 males and 307 females) were selected. The mean age at diagnosis was 46.1±14.3 years old. 138 patients (31.8%) were treated with I131 while 283 (68.2%) untreated. In the overall group, biochemical or structural disease was observed in 41 (9.9%) patients after a median time of 17.5 months from the diagnosis. Persistent/recurrent disease was more frequent in I131-treated than in untreated patients (13.4% vs 2.3%, respectively, p<0.001). This result was in line with the bias that I131-treated patients displayed a more aggressive pathology at diagnosis. By the IPWRA analysis, the potential outcome means (i.e., the estimated percentage of disease) was 10.9% (95% CI= 7.3-14.6%) and 8.7% (95% CI = 1.6-15.8%) in I131-treated or untreated patients, respectively (p=0.57). Hence, if all patients would be treated with I131, the estimated risk of relapse would have been the same (RR= 1.25; 95% CI = 0.53–3.0, p = 0.60) than patients would not be treated. Multivariate logistic regression analysis identified as factors independently associated with persistent/recurrent disease: lymph node metastases (OR=3.5; 95% CI 1.6-7.6), tumor size (OR=1.03; 95% CI 1.01-1.06) and microscopic extrathyroidal extension (OR=3.0; 95% CI 1.4-6.2). Conclusions Radioiodine administration in LR and IR is frequently defined on a case-by-case basis as suggested by retrospective studies. To make the outcome conditionally independent of the treatment assignment, in our matching method we observed that treatment with I131 in low/intermediate DTC did not reduce the risk of persistent/recurrent disease. Only prospective clinical trial may definitively answer the question whether consider or not consider I131 therapy for low-to-intermediate DTC. Until then, a careful evaluation of the whole range of “aggressive” features of the tumor, rather than just a single element, should guide RAI decision making.

Introduzione Ad oggi, nella pratica clinica, le indicazioni per la terapia ablativa sono diventate più selettive e sono basate sul rischio di persistenza/recidiva di malattia del paziente definito in accordo con la classificazione TNM e quella proposta dalle linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) nel 2015. La terapia radiometabolica con I-131 nei pazienti a rischio basso-intermedio è tutt’ora controversa e spesso decisa sulla base di una valutazione individualizzata sul singolo paziente, come suggerito da studi retrospettivi. Scopo dello studio Obiettivo del nostro studio è stato quello di valutare l’efficacia del trattamento con radioiodio nei pazienti con carcinoma tiroideo a rischio basso/intermedio nel ridurre il rischio di persistenza/recidiva di malattia. Metodi Abbiamo valutato 1316 pazienti consecutivi con carcinoma differenziato tiroideo (DTC) diagnosticato tra il 2009 e il 2015 seguiti presso gli ambulatori del centro tiroide dell’Ospedale Garibaldi Nesima di Catania. Sono stati selezionati i pazienti a rischio basso-intermedio secondo ATA (dimensioni tumorali > 1 cm, estensione extra-tiroidea microscopica, < 5 linfonodi metastatici, istologia aggressiva, invasione vascolare, carcinoma follicolare minimamente invasivo > 1 cm) e divisi in due gruppi: trattati e non trattati con Iodio-131. La risposta alla terapia è stata valutata mediante l’“ongoing risk stratification system” proposto dalle linee guida americane. L’effetto del trattamento è stato analizzato utilizzando una metodica statistica definita “inverse-probability weighted regression adjustment (IPWRA)”, tecnica in grado di simulare l’assegnazione casuale tipica dei trial negli studi osservazionali, superando così i potenziali bias di quest’ultimi Risultati Sono stati selezionati un totale di 415 pazienti (108 M, 307 F). L’età media alla diagnosi era 46.1 ± 14.3 anni. 138 pazienti (31.8%) sono stati trattati con I-131 mentre 283 pazienti (68.2%) non sono stati trattati con I-131. Complessivamente, è stata osservata evidenza di malattia biochimica o strutturale in 41 pazienti (9.9%) dopo un intervallo mediano di 17.5 mesi dalla diagnosi. La persistenza/recidiva di malattia era più frequente nei pazienti trattati con I-131 rispetto ai pazienti non trattati (13.4% vs 2.3%, rispettivamente, p<0.001). Questo risultato, come atteso, è dovuto a un bias di selezione, poiché i pazienti trattati con I-131 presentavano un esame istologico più aggressivo alla diagnosi. Al fine di valutare gli effetti del trattamento, abbiamo ulteriormente analizzato i nostri dati mediante una tecnica statistica denominata “inverse-probability weighted regression adjustment” (IPWRA), dopo aver bilanciato la distribuzione dei fattori che influenzano la scelta se trattare o non trattare i pazienti con Iodio-131. Abbiamo osservato che la percentuale stimata di malattia è risultata pari a 10.9% (95% CI= 7.3-14.6%) nel gruppo dei pazienti trattati con I-131 e 8.7% (95% CI = 1.6-15.8%) nei pazienti non trattati con I-131 (p=0.57). Pertanto, se tutti i pazienti fossero stati trattati con I-131, la stima del rischio di recidiva non sarebbe stata più alta (RR= 1.25; 95% CI = 0.53–3.0, p = 0.60) rispetto all’ipotesi che nessun paziente abbia ricevuto il trattamento con Iodio-131. Mediante analisi di regressione logistica multivariata, i fattori associati indipendentemente alla persistenza/recidiva di malattia sono risultati: metastasi linfonodali (OR=3.5; 95% CI 1.6-7.6), dimensioni tumorali (OR=1.03; 95% CI 1.01-1.06) e l’estensione microscopica extra-tiroidea (OR=3.0; 95% CI 1.4-6.2). Conclusioni La terapia radiometabolica con I-131 nei pazienti a rischio basso-intermedio è tutt’ora controversa e spesso decisa sulla base di una valutazione individualizzata sul singolo paziente, come suggerito da studi retrospettivi. Nel nostro studio abbiamo osservato che il trattamento con I-131 nei pazienti a rischio basso-intermedio non riduceva il rischio di persistenza/recidiva di malattia. Tuttavia solo studi prospettici e randomizzati potranno rispondere in maniera definitiva alla domanda se trattare o non trattare i pazienti a rischio basso-intermedio. Fino ad allora, un’attenta valutazione dell’ampio spettro delle caratteristiche aggressive del tumore, piuttosto che singoli fattori, devono guidare la scelta del trattamento con radioiodio.