The prevalence of ocular neurodegenerative diseases is growing in the elderly population but also among younger people. These disorders cause impairment and reduction of vision and in the most severe cases lead to irreversible blindness. The etiology is not completely clear, the mechanisms behind the onset of these diseases is currently much discussed. Age and genetic abnormalities are among the most relevant critical factors, but oxidative cellular stress plays a crucial role. Natural molecules such as terpenoid, phenolic and alkaloid compounds have shown excellent antioxidant, anti-radical and anti-inflammatory properties, proving to be excellent neuroprotective agents. Thyroid, pituitary, pancreatic, sexual and neurosteroid hormones have shown antioxidant, anti-apoptotic and anti-inflammatory activities, attracting great interest due to their neuroprotective effect on several models of neuronal degeneration. Calcium channel blockers by restoring homeostasis of neuronal calcium channels, improved neurological damage and were effective in preventing neuronal death. Despite the benefits of these molecules, their ocular administration shows many challenges to overcome. Increasing the poor drug bioavailability in intraocular tissues is one of the biggest challenges. Recent advances in nanomedicines have contributed to improve drug delivery to the posterior eye segment. Nanosystems have provided manifold advantages, including the ability to improve the delivery of poorly soluble drugs and provide protection against enzymatic degradation. Nanocarrier modifications on the surface allow to bypass ocular barriers, improving penetration and ensuring effective drug delivery to intraocular target tissues. So, the composition of nanocarriers plays a critical role in establishing properties such as drug loading, release profiles and site of action. Currently, the incorporation of drugs in nanovectors has been shown to improve the amount of drugs delivery to the posterior eye segment. Ensuring quality, safety and efficacy parameters is necessary to receive regulatory approval for the marketing of new drug delivery devices. For this purpose, it may be useful to follow a rational approach during the design of innovative platforms. The use of systematic methods such as Quality by Design has proven effective in producing nanomedicines with the desired quality parameters. The multivariate statistical approach of Design of Experiment assured successful design and optimization methodologies. Moreover, tracking nanosystems using fluorescent probes could be an effective and non-invasive strategy to quantify and evaluate drug release and to monitor biodistribution in vivo. Taking into account these considerations, the aim of my doctoral thesis was to explore innovative platforms as ocular drug delivery systems. This thesis focused on the design, optimization, preparation and characterization of polymeric, lipid, hybrid nanoparticles (NPs) and nanofibers aimed to improve ocular delivery, especially targeting the posterior region of the eye. Molecules with a neuroprotective action (ferulic acid, flunarizine dihydrochloride and melatonin) were incorporated with the purpose to produce nanodevices for potential treatment of chronic neurodegenerative diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and glaucoma.

La prevalenza delle malattie neurodegenerative oculari è in aumento nella popolazione anziana ma anche tra i giovani. Questi disturbi causano la compromissione e la riduzione della vista e, nei casi più gravi, portano alla cecità irreversibile. L'eziologia non è del tutto chiara, i meccanismi alla base dell'insorgenza di queste malattie sono attualmente molto discussi. L'età e le anomalie genetiche sono tra i fattori critici più rilevanti, ma lo stress ossidativo cellulare gioca un ruolo cruciale. Molecole naturali come i composti terpenoidi, fenolici e alcaloidi hanno dimostrato eccellenti proprietà antiossidanti, antiradicali e antinfiammatorie, rivelandosi ottimi agenti neuroprotettivi. Gli ormoni tiroidei, pituitari, pancreatici, sessuali e neurosteroidi hanno mostrato attività antiossidanti, antiapoptotiche e antinfiammatorie, suscitando grande interesse per il loro effetto neuroprotettivo su diversi modelli di degenerazione neuronale. I calcio-antagonisti, ripristinando l'omeostasi dei canali del calcio neuronali, hanno migliorato il danno neurologico e sono stati efficaci nel prevenire la morte neuronale. Nonostante i vantaggi di queste molecole, la loro somministrazione oculare presenta molte sfide da superare. L'aumento della scarsa biodisponibilità dei farmaci nei tessuti intraoculari è una delle sfide maggiori. I recenti progressi nel campo delle nanomedicine hanno contribuito a migliorare la somministrazione di farmaci nel segmento oculare posteriore. I nanosistemi hanno fornito molteplici vantaggi, tra cui la capacità di migliorare la somministrazione di farmaci scarsamente solubili e di fornire protezione contro la degradazione enzimatica. Le modifiche della superficie dei nanocarrier consentono di bypassare le barriere oculari, migliorando la penetrazione e garantendo un'efficace somministrazione di farmaci ai tessuti target intraoculari. Pertanto, la composizione dei nanocarrier gioca un ruolo fondamentale nello stabilire proprietà come il carico di farmaco, i profili di rilascio e il sito d'azione. Attualmente, è stato dimostrato che l'incorporazione di farmaci in nanovettori migliora la quantità di farmaci somministrati al segmento oculare posteriore. Garantire parametri di qualità, sicurezza ed efficacia è necessario per ricevere l'approvazione normativa per la commercializzazione di nuovi dispositivi di somministrazione di farmaci. A tal fine, può essere utile seguire un approccio razionale durante la progettazione di piattaforme innovative. L'uso di metodi sistematici come il Quality by Design si è dimostrato efficace per produrre nanomedicine con i parametri di qualità desiderati. L'approccio statistico multivariato del Design of Experiment ha garantito il successo delle metodologie di progettazione e ottimizzazione. Inoltre, il tracciamento dei nanosistemi mediante sonde fluorescenti potrebbe essere una strategia efficace e non invasiva per quantificare e valutare il rilascio di farmaci e monitorare la biodistribuzione in vivo. Tenendo conto di queste considerazioni, lo scopo della mia tesi di dottorato è stato quello di esplorare piattaforme innovative come sistemi di rilascio di farmaci oculari. Questa tesi si è concentrata sulla progettazione, l'ottimizzazione, la preparazione e la caratterizzazione di nanoparticelle (NPs) polimeriche, lipidiche e ibride e di nanofibre finalizzate a migliorare la somministrazione oculare, in particolare nella regione posteriore dell'occhio. Sono state incorporate molecole ad azione neuroprotettiva (acido ferulico, flunarizina cloridrato e melatonina) allo scopo di produrre nanodispositivi per il potenziale trattamento di malattie neurodegenerative croniche come la degenerazione maculare legata all'età, la retinopatia diabetica e il glaucoma.

Sviluppo di nanomedicine per la somministrazione oculare di farmaci / Romeo, Alessia. - (2022 Dec 15).

Sviluppo di nanomedicine per la somministrazione oculare di farmaci

ROMEO, ALESSIA
2022-12-15

Abstract

The prevalence of ocular neurodegenerative diseases is growing in the elderly population but also among younger people. These disorders cause impairment and reduction of vision and in the most severe cases lead to irreversible blindness. The etiology is not completely clear, the mechanisms behind the onset of these diseases is currently much discussed. Age and genetic abnormalities are among the most relevant critical factors, but oxidative cellular stress plays a crucial role. Natural molecules such as terpenoid, phenolic and alkaloid compounds have shown excellent antioxidant, anti-radical and anti-inflammatory properties, proving to be excellent neuroprotective agents. Thyroid, pituitary, pancreatic, sexual and neurosteroid hormones have shown antioxidant, anti-apoptotic and anti-inflammatory activities, attracting great interest due to their neuroprotective effect on several models of neuronal degeneration. Calcium channel blockers by restoring homeostasis of neuronal calcium channels, improved neurological damage and were effective in preventing neuronal death. Despite the benefits of these molecules, their ocular administration shows many challenges to overcome. Increasing the poor drug bioavailability in intraocular tissues is one of the biggest challenges. Recent advances in nanomedicines have contributed to improve drug delivery to the posterior eye segment. Nanosystems have provided manifold advantages, including the ability to improve the delivery of poorly soluble drugs and provide protection against enzymatic degradation. Nanocarrier modifications on the surface allow to bypass ocular barriers, improving penetration and ensuring effective drug delivery to intraocular target tissues. So, the composition of nanocarriers plays a critical role in establishing properties such as drug loading, release profiles and site of action. Currently, the incorporation of drugs in nanovectors has been shown to improve the amount of drugs delivery to the posterior eye segment. Ensuring quality, safety and efficacy parameters is necessary to receive regulatory approval for the marketing of new drug delivery devices. For this purpose, it may be useful to follow a rational approach during the design of innovative platforms. The use of systematic methods such as Quality by Design has proven effective in producing nanomedicines with the desired quality parameters. The multivariate statistical approach of Design of Experiment assured successful design and optimization methodologies. Moreover, tracking nanosystems using fluorescent probes could be an effective and non-invasive strategy to quantify and evaluate drug release and to monitor biodistribution in vivo. Taking into account these considerations, the aim of my doctoral thesis was to explore innovative platforms as ocular drug delivery systems. This thesis focused on the design, optimization, preparation and characterization of polymeric, lipid, hybrid nanoparticles (NPs) and nanofibers aimed to improve ocular delivery, especially targeting the posterior region of the eye. Molecules with a neuroprotective action (ferulic acid, flunarizine dihydrochloride and melatonin) were incorporated with the purpose to produce nanodevices for potential treatment of chronic neurodegenerative diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and glaucoma.
15-dic-2022
La prevalenza delle malattie neurodegenerative oculari è in aumento nella popolazione anziana ma anche tra i giovani. Questi disturbi causano la compromissione e la riduzione della vista e, nei casi più gravi, portano alla cecità irreversibile. L'eziologia non è del tutto chiara, i meccanismi alla base dell'insorgenza di queste malattie sono attualmente molto discussi. L'età e le anomalie genetiche sono tra i fattori critici più rilevanti, ma lo stress ossidativo cellulare gioca un ruolo cruciale. Molecole naturali come i composti terpenoidi, fenolici e alcaloidi hanno dimostrato eccellenti proprietà antiossidanti, antiradicali e antinfiammatorie, rivelandosi ottimi agenti neuroprotettivi. Gli ormoni tiroidei, pituitari, pancreatici, sessuali e neurosteroidi hanno mostrato attività antiossidanti, antiapoptotiche e antinfiammatorie, suscitando grande interesse per il loro effetto neuroprotettivo su diversi modelli di degenerazione neuronale. I calcio-antagonisti, ripristinando l'omeostasi dei canali del calcio neuronali, hanno migliorato il danno neurologico e sono stati efficaci nel prevenire la morte neuronale. Nonostante i vantaggi di queste molecole, la loro somministrazione oculare presenta molte sfide da superare. L'aumento della scarsa biodisponibilità dei farmaci nei tessuti intraoculari è una delle sfide maggiori. I recenti progressi nel campo delle nanomedicine hanno contribuito a migliorare la somministrazione di farmaci nel segmento oculare posteriore. I nanosistemi hanno fornito molteplici vantaggi, tra cui la capacità di migliorare la somministrazione di farmaci scarsamente solubili e di fornire protezione contro la degradazione enzimatica. Le modifiche della superficie dei nanocarrier consentono di bypassare le barriere oculari, migliorando la penetrazione e garantendo un'efficace somministrazione di farmaci ai tessuti target intraoculari. Pertanto, la composizione dei nanocarrier gioca un ruolo fondamentale nello stabilire proprietà come il carico di farmaco, i profili di rilascio e il sito d'azione. Attualmente, è stato dimostrato che l'incorporazione di farmaci in nanovettori migliora la quantità di farmaci somministrati al segmento oculare posteriore. Garantire parametri di qualità, sicurezza ed efficacia è necessario per ricevere l'approvazione normativa per la commercializzazione di nuovi dispositivi di somministrazione di farmaci. A tal fine, può essere utile seguire un approccio razionale durante la progettazione di piattaforme innovative. L'uso di metodi sistematici come il Quality by Design si è dimostrato efficace per produrre nanomedicine con i parametri di qualità desiderati. L'approccio statistico multivariato del Design of Experiment ha garantito il successo delle metodologie di progettazione e ottimizzazione. Inoltre, il tracciamento dei nanosistemi mediante sonde fluorescenti potrebbe essere una strategia efficace e non invasiva per quantificare e valutare il rilascio di farmaci e monitorare la biodistribuzione in vivo. Tenendo conto di queste considerazioni, lo scopo della mia tesi di dottorato è stato quello di esplorare piattaforme innovative come sistemi di rilascio di farmaci oculari. Questa tesi si è concentrata sulla progettazione, l'ottimizzazione, la preparazione e la caratterizzazione di nanoparticelle (NPs) polimeriche, lipidiche e ibride e di nanofibre finalizzate a migliorare la somministrazione oculare, in particolare nella regione posteriore dell'occhio. Sono state incorporate molecole ad azione neuroprotettiva (acido ferulico, flunarizina cloridrato e melatonina) allo scopo di produrre nanodispositivi per il potenziale trattamento di malattie neurodegenerative croniche come la degenerazione maculare legata all'età, la retinopatia diabetica e il glaucoma.
neurodegenerative diseases, neuroprotection, nanoparticles, nanofibers, ocular drug delivery
malattie neurodegenerative, neuroprotezione, nanoparticelle, nanofibre, somministrazione oculare di farmaci
Sviluppo di nanomedicine per la somministrazione oculare di farmaci / Romeo, Alessia. - (2022 Dec 15).
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