Bloccare il traffico di lattato nel microambiente del mieloma multiplo potrebbe rappresentare un target potenziale per la terapia antitumorale

Multiple myeloma (MM) is a B-cell malignancy characterized by an accumulation of clonal plasma cells (PCs) in the bone marrow (BM) leading to bone disruption and BM failure. MM encompasses a spectrum of clinical variants ranging from benign MGUS and Smoldering MM (SMM), to more aggressive, disseminated forms of MM and plasma cell leukemia. Despite recent advances in proteasome inhibitors (PI) (Bortezomib (BTZ), Carlfizomib (CFZ), Ixazomib (IXA)) and immunomodulatory (lenalidomide, pomalidomide) drug-based therapies, MM remains largely incurable, primarily owing to acquired resistance to anti-myeloma chemotherapeutic drugs. Emerging evidences focus on metabolic reprogramming considering it as a hallmark of cancer and suggest that the higher is the metabolic adaptability of a cancer cell, the higher is its acquisition of aggressive features. MM cells are characterized by high secretion of byproducts as lactic acid during normal aerobic conditions, a phenomenon known as the “Warburg Effect”. Tumor cells can shift between Warburg effect and OXPHOS to counteract environmental stresses and PC can upload lactate from the microenvironment through monocarboxylate transporter 1 (MCT1). Lactate can exert its effects both through metabolic pathways and also as a signaling molecule through G-protein- coupled receptor 81 (GPR81) activation.The current work demonstrates that circulating lactate levels are higher in MM patients and that this metabolite plays a key role both in tumor PCs and in the surrounding microenvironment. PCs take advantage from lactate by uploading it through MCT1 channel and using it as a fuel for OXPHOS, increasing their mitochondrial activity which in turn is involved in inducing resistance to both BTZ and CFZ. At the same time, lactate in tumor microenvironment favors the proliferation of those immune cells which can efficiently survive under high lactate conditions metabolizing it through the tricarboxylic acid cycle (TCA) to fuel their OXPHOS metabolism thus establishing an immunosuppressive environment such as Tregs and M-MDSCs. Taken together, the concerted effects of lactate on tumor niche components suggest that lactate acts as an immuno-modulatory molecule that can strongly repress anti-tumor immunity, favouring MM cell proliferation, immune-escape mechanisms and controlling resistance to anti- cancer therapy. Targeting lactate pathway may therefore represent a potential strategy for anti-cancer therapy in multiple myeloma.

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore maligno delle cellule B caratterizzato da un accumulo di plasmacellule clonali (PC) nel midollo osseo (BM) che porta a lesione ossea e danno al midollo osseo. Nonostante i recenti progressi negli inibitori del proteasoma (PI) (Bortezomib (BTZ), Carlfizomib (CFZ), Ixazomib (IXA)) e nelle terapie farmacologiche immunomodulatorie (lenalidomide, pomalidomide), il mieloma multiploo rimane in gran parte incurabile, principalmente a causa della resistenza acquisita ai farmaci chemioterapici. Le cellule di mieloma sono caratterizzate da un'elevata secrezione di sottoprodotti come l’acido lattico durante le normali condizioni aerobiche, un fenomeno noto come "Effetto Warburg". Le cellule tumorali possono shiftare tra l'effetto Warburg e l’OXPHOS per contrastare gli stress ambientali e le plasmacellule sono in grado di effettuare l’uptake lattato dal microambiente attraverso il trasportatore monocarbossilato 1 (MCT1). Il lattato può esercitare i suoi effetti sia attraverso vie metaboliche sia come molecola di segnalazione attraverso l'attivazione del recettore GPR81. In questo lavoro in primo luogo è stata misurata la concentrazione di lattato nei pazienti con MGUS, SMM e MM al fine di valutare se i pazienti a diversi stadi di progressione della malattia mostrano differenze nei livelli di lattato circolante. Il secondo obiettivo è stato quello di valutare l'espressione del canale MCT1 e gli effetti del lattato su linee cellulari di mieloma, concentrandosi in particolare sull'attività mitocondriale e sulla resistenza a PI come BTZ e CFZ in presenza o meno dell'inibitore del canale MCT1 AZD3965 e dell'inibitore di GPR81, 3-OBA, per comprendere il diverso coinvolgimento del Canale MCT1 e del pathway lattato/GPR81 nella resistenza ai farmaci. Infine, poiché è stato riportato che un'elevata produzione di lattato nel microambiente tumorale può influenzare la risposta immunitaria antitumorale, abbiamo valutato gli effetti del lattato sulle cellule immunitarie con particolare attenzione al ruolo del lattato nella creazione di un ambiente immunosoppressivo nel mieloma. Il lavoro attuale dimostra che i livelli di lattato circolante sono più alti nei pazienti affetti da MM e che questo metabolita svolge un ruolo chiave sia nei PC tumorali che nel microambiente circostante. Le plasmacellule traggono vantaggio dal lattato caricandolo attraverso il canale MCT1 e utilizzandolo come carburante per l’OXPHOS, aumentando la loro attività mitocondriale che a sua volta è coinvolta nell'indurre resistenza sia a BTZ che a CFZ. Allo stesso tempo, il lattato nel microambiente tumorale favorisce la proliferazione di quelle cellule immunitarie che possono sopravvivere efficacemente in condizioni di alto lattato metabolizzandolo attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) per alimentare il loro metabolismo OXPHOS stabilendo così un ambiente immunosoppressivo come Tregs e M- MDSC. Presi insieme, gli effetti concertati del lattato sui componenti della nicchia tumorale suggeriscono che il lattato agisce come una molecola immunomodulatrice che può reprimere fortemente l'immunità antitumorale, favorendo la proliferazione delle cellule MM, i meccanismi di fuga immunitaria e controllando la resistenza alla terapia antitumorale. Il targeting della via del lattato può quindi rappresentare una potenziale strategia per la terapia antitumorale nel mieloma multiplo.