Il lattato armonizza il rimodellamento del microambiente tumorale e modella il profilo patogenetico nella mielofibrosi primaria

Primary myelofibrosis (PMF) is a hematological myeloproliferative malignancy characterized by the clonal proliferation of myeloid lineage in the bone marrow, resulting in fibrotic accumulation leading to marrow failure. In this context, cancer associated fibroblasts behave like reactive part of stromal microenvironment, supporting tumor microenvironment (TME), regulating inflammation and remodelling extracellular matrix in order to fuel cancer progression. The aim of this work, was to investigate the role of lactate as oncometabolite, in TME reprogramming according to the pathological profile of PMF. The data obtained showed that lactate accumulation in PMF patients is strictly related to a higher expression of immunosuppressive subpopulations. Particularly, our results confirm that lactate trafficking seems to be specifically involved in PMF dynamics as fibrotic deposition, bone remodeling and megakaryocytes hyperplasia as suggested by our investigation on many factors involved in these pathological mechanisms. Results obtained by our in vivo model (represented by TPOHigh zebrafish) and by patients PBMCs, furtherly confirmed that lactate is strictly involved in the pathogenesis of PMF, as shown by gene expression and immunocytochemical investigations performed. In conclusion, our data could represent the first step of a new useful scientific approach in order to investigate diseases from a different perspective in which it is essential to consider the importance of the proper microenvironment setup.

La mielofibrosi primaria (PMF) è una neoplasia mieloproliferativa ematologica caratterizzata dalla proliferazione clonale della linea cellulare mieloide nel midollo osseo, con conseguente accumulo fibrotico che porta ad insufficienza midollare. In questo contesto, i fibroblasti associati al cancro si comportano come parte reattiva del microambiente stromale, sostenendo il microambiente tumorale (TME), regolando l'infiammazione e rimodellando la matrice extracellulare per alimentare la progressione del cancro. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di indagare il ruolo del lattato come oncometabolita, nella riprogrammazione del TME secondo il profilo patologico della PMF. I dati ottenuti hanno mostrato che l'accumulo di lattato nei pazienti con PMF è strettamente correlato a una maggiore espressione di sottopopolazioni immunosoppressive. In particolare, i nostri risultati confermano che il traffico di lattato sembra essere specificamente coinvolto nelle dinamiche patogenetiche della PMF come la deposizione fibrotica, il rimodellamento osseo e l'iperplasia dei megacariociti, come suggerito dalla nostra indagine su molti fattori coinvolti in questi meccanismi patologici. I risultati ottenuti dal nostro modello in vivo (rappresentato da TPOHigh zebrafish) e dalle polimorfonucleate dei pazienti, hanno ulteriormente confermato che il lattato è strettamente coinvolto nella patogenesi della PMF, come mostrato dall'espressione genica e dalle indagini di immunocitochimica eseguite. In conclusione, i nostri dati potrebbero rappresentare il primo passo di un nuovo approccio scientifico utile per studiare patologie da una prospettiva diversa, in cui è essenziale considerare l'importanza della corretta configurazione del microambiente.