Classificazione molecolare di pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica attraverso l’analisi e l’integrazione di dati multi-omici: verso lo sviluppo di una medicina personalizzata

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating and fatal neurodegenerative disorder, caused by the degeneration of upper and lower motor neurons for which there is no truly effective cure. The lack of successful treatments can be well explained by the complex and heterogeneous nature of ALS, with patients displaying widely distinct clinical features and progression patterns, and distinct molecular mechanisms underlying the phenotypic heterogeneity. Thus, stratifying ALS patients into consistent and clinically-relevant subgroups can be of great value for the development of new precision diagnostics and targeted therapeutics for ALS patients. In the last years, the use and integration of high-throughput ‘omics’ approaches (i.e., genomics, transcriptomics) have dramatically changed our thinking about ALS, offering exciting opportunities to decipher the molecular landscape of ALS and underlying heterogeneity of the disease, which will undoubtedly open new doors to therapeutics. The present PhD thesis aims to apply integrated and comprehensive analyses of multi-omics layers from ALS patients, in order to better characterize the biological heterogeneity underlying ALS and the complex molecular networks that may drive its pathogenesis, providing a rational foundation for exploring new candidate therapeutic targets and biomarkers for the establishment of a more efficacious and personalized genome-guided medicine for ALS.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale caratterizzata da paralisi muscolare progressiva che riflette la degenerazione dei neuroni motori nella corteccia motoria primitiva, nei tratti corticospinali, nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. Ad oggi, non esiste una cura per la SLA: la terapia consiste in un trattamento farmacologico sintomatico con farmaci che ne rallentano la progressione, l’esercizio fisico e assistenza domiciliare al malato al fine di garantire la più alta qualità della vita possibile. L’assenza di trattamenti efficaci può essere in parte riconducibile alla natura complessa ed eterogenea della SLA, con i pazienti che mostrano caratteristiche cliniche e modelli di progressione ampiamente variabili e molteplici meccanismi molecolari alla base dell’elevata eterogeneità fenotipica. Stratificare i pazienti SLA in sottogruppi omogenei da un punto di vista molecolare e fenotipico potrebbe pertanto favorire lo sviluppo di nuovi sistemi diagnostici e terapie sempre più efficaci e personalizzate. Negli ultimi anni, l’impiego delle tecnologie “-omiche” (come ad esempio genomica, trascrittomica) e delle biotecnologie offrono oggi strumenti più appropriati per lo studio di patologie complesse e multifattoriali, quali la SLA, favorendo una migliore caratterizzazione dei processi biologici coinvolti nell’eziopatogenesi di tali malattie e consentendo una razionale sotto-tipizzazione clinico-molecolare dei pazienti, aprendo la strada allo sviluppo di una medicina sempre più precisa ed efficace. La presente Tesi di Dottorato ha avuto come argomento l’analisi integrata di dati multi-omici provenienti da pazienti affetti da SLA, al fine di caratterizzare meglio l'eterogeneità biologica alla base della patologia e le complesse reti molecolari che sottendono alla sua patogenesi, fornendo una base razionale per l’esplorazione di nuovi biomarcatori e bersagli farmacologici utili allo sviluppo di una medicina genomica e di una terapia personalizzata per la SLA.