Recettori purinergici ionotropi e i loro ruoli nella neuroinfiammazione mediata dalla microglia

Neuroinflammation is the most common phenomenon involved in the progression of neurodegenerative diseases, mainly mediated by microglia. It is known that purinergic receptors are involved in such conditions, observations also supported by increased ATP extracellular levels. Microglia express both purinergic ionotropic P2X4 and P2X7 receptors. The latter has been extensively studied as main player in inflammatory response mediated by microglia. However, since glutamate extracellular levels are similarly increased in neuroinflammation and metabotropic glutamate mGlu5 receptor is expressed in these cells, an interaction between these two receptor subtypes has been studied in the first part of this project. Moreover, since during neuroinflammation neuroactive steroids are known to play a role, effects in the modulation of both P2X4 and P2X7 receptors has been investigated in the second part of this study. Several cholesterol metabolites, such as testosterone butyrate, allopregnanolone, 17-estradiol and 25-hydroxycholesterol, were tested. Taken together, data reported here provide new insights in purinergic current modulation in microglia cells, suggesting new interactions in signal transduction pathways and structure-activity relationship of molecules that together will help to develop new drugs for neuroinflammation treatment.

La neuroinfiammazione è il più comune fenomeno coinvolto nella progressione delle malattie neurodegenerative, principalmente mediate dalla microglia. È noto che i recettori purinergici sono coinvolti in tali condizioni, osservazioni supportate anche dall'aumento dei livelli extracellulari di ATP. La microglia esprime entrambi i recettori ionotropici purinergici P2X4 e P2X7. Quest'ultimo è stato ampiamente studiato come attore principale nella risposta infiammatoria mediata dalla microglia. Tuttavia, poiché i livelli extracellulari di glutammato sono aumentati in modo simile nella neuroinfiammazione e il recettore metabotropico del glutammato mGlu5 è espresso in queste cellule, nella prima parte di questo progetto è stata studiata un'interazione tra questi due sottotipi di recettori. Inoltre, poiché è noto che gli steroidi neuroattivi svolgono un ruolo durante la neuroinfiammazione, nella seconda parte di questo studio sono stati studiati gli effetti nella modulazione dei recettori P2X4 e P2X7. Sono stati testati diversi metaboliti del colesterolo, come testosterone butirrato, allopregnanolone, 17-estradiolo e 25-idrossicolesterolo. Presi insieme, i dati qui riportati forniscono nuove informazioni sulla modulazione della corrente purinergica nelle cellule della microglia, suggerendo nuove interazioni nelle vie di trasduzione del segnale e nella relazione struttura-attività delle molecole che insieme aiuteranno a sviluppare nuovi farmaci per il trattamento della neuroinfiammazione.