miRNA expressione profiles in retinal neurodegenerative diseases

MicroRNAs (miRNAs) are non-coding small RNAs, which have been found to regulate gene expression at the post-transcriptional and translational levels. A lot of studies demonstrated that miRNAs regulate various cellular processes, including differentiation, development, aging, apoptosis, oncogenesis and metabolism. Moreover, dysregulation of specific miRNAs is associated with a variety of diseases, including neurodegenerative disorders. Identification of differenzial pattern expression of miRNAs could be of value for development of novel biomarkers and discovery of new pharmacological targets for human diseases. The aim of our research was to investigate miRNAs regulation in neurodegenerative diseases. Glaucoma is a progressive optic nerve neuropathy and it is one of the leading cause of blindness in the industrialized countries. Age related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness among people aged 50 and over. Signs of irreversible neurodegeneration in glaucoma, AMD and Alzheimer s disease (AD), are usually evident at least a decade after onset of disease; thus early diagnosis is an urgent need in order to start effective therapy against neurodegenerative process. Identification of deregulated miRNA and associated pathways common to glaucoma, AMD and AD might help in the challenging search of biomarkers and novel therapeutic strategies. We found, from literature search, 8 deregulated miRNAs in glaucoma, 9 and 23 in AMD and AD, respectively. One miRNA was found to be commonly deregulated in glaucoma and AMD (miR-23a), two miRNA (miR-29a, miR-29b) in glaucoma and AD, and four miRNAs in AMD and AD (miR-9, miR-31, miR-21, miR-34a, miR-146a). Predicted miRNAs common to the three neurodegenerative diseases were 9 (miR-107, miR-137, miR-146a, miR-181c, miR-197, miR-21, miR-22, miR-590, miR-9), which demonstrate to be involved in the regulation of inflammation pathways. Based on prediction of miRNA and associated biochemical pathways, inflammation could represent a therapeutic target common to glaucoma, AMD and AD. Then we evaluated the differential expression profile of miRNAs in a rat model of AMD and in patients with AMD. Analysis of rat retina revealed that miR-27a, miR-146a and miR-155 are up-regulated in comparison to control rats. Seven miRNA (miR-9, miR-23a, miR-27a, miR-34a, miR-126, miR-146a and miR-155) have been found to be dysregulated in serum of AMD patients in comparison to control group. Dysregulated miRNAs, both in the AMD animal model and in AMD patients, can target genes regulating pathways linked to neurodegeneration and inflammation. Our findings support the assessment of specific miRNAs as potential biomarkers and therapeutic targets in retinal neurodegenerative diseases by means of preclinical and clinical studies.

I micro RNA (miRNAs) sono piccole molecole di RNA non codificative che regolano l'espressione genica a livello post-trascrizionale e post-trasduzionale. Diversi studi dimostrano che i microRNA regolano diversi processi cellulari tra cui differenziazione, crescita, invecchiamento, apoptosi, oncogenesi e metabolismo. Inoltre la disregolazione di un specifico miRNA è associata con una moltitudine di patologie, incluse patologie neurodegenerative. L'identificazione di un pattern di espressione del profilo di miRNA potrebbe essere utilizzato come un metodo innovativo per la scoperta di nuovi biomarcatori e lo sviluppo di nuovi target farmacologici nell'uomo. Lo scopo della nostra ricerca è stato investigare sulla regolazione dei miRNA nelle patologie neurodegenerative con un particolare focus sulle patologie oculari. Il Glaucoma è una neuropatia del nervo ottico che rappresenta la prima causa di cecità nei paesi industrializzati. La degenerazione maculare della retina correlata all'età (AMD) è la principale causa di cecità tra le persone che hanno superato i 50 anni di età. I segnali di una irreversibile neurodegenerazione nel glaucoma, AMD e Alzheimer sono evidenti almeno un decennio dopo l'insorgenza delle patologie; quindi una diagnosi precoce è una urgente necessità al fine di iniziare una terapia efficace contro il processo neurodegenerativo. L'identificazione di miRNA deregolamentati associati al glaucoma, AMD e AD potrebbe aiutare nella ricerca impegnativa di biomarcatori e nuove strategie terapeutiche. Abbiamo trovato, da ricerca bibliografica, 8 miRNA deregolamentati nel glaucoma, 9 e 23 in AMD e AD. Un miRNA comune è stato individuato in glaucoma e AMD (miR-23a), due miRNA (miR-29a, miR-29b) nel glaucoma e AD, e quattro miRNA in AMD e AD (miR-9, miR-31, miR-21, miR-34a, miR-146a). I miRNA predetti comuni alle tre malattie neurodegenerative sono stati 9 (miR-107, miR-137, miR-146a, miR-181 quater, miR-197, miR-21, miR-22, miR-590, miR-9), che dimostrano di essere coinvolti nella regolazione delle vie infiammatorie. Sulla base di previsione dei percorsi biochimici associati ai miRNA, l'infiammazione potrebbe rappresentare un obiettivo terapeutico comune per il glaucoma, AMD e AD. Abbiamo successivamente valutato il profilo di espressione dei miRNA in un modello murino di AMD e nei pazienti con AMD. L' analisi della retina del ratto ha rivelato che il miR-27a, miR-146a e miR-155 sono up-regolati rispetto ai ratti di controllo. Sette miRNA (miR-9, miR-23a, miR-27a, miR-34a, miR-126, miR-146a e miR-155) sono stati trovati da disregolazione nel siero dei pazienti AMD in confronto al gruppo di controllo. miRNA disregolati, sia nel modello animale AMD e in pazienti affetti da AMD, sono in grado di indirizzare i geni che regolano i percorsi legati alla neurodegenerazione e l'infiammazione. I nostri risultati supportano la valutazione dei miRNA specifici come potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici nelle malattie neurodegenerative retina per mezzo di studi preclinici e clinici.