Neurofibromatosis type 2: Results of an Italian multi-center study on the clinical features of the disease in childhood and on response to treatment with bevacizumab

Introduction: Neurofibromatosis type 2 (NF2) is a monogenic autosomal dominant disease caused by mutations in the NF2 tumour-suppressor gene, resulting in the lack of a tumor-suppressor protein called Merlin or Schwannomin. Affected individuals are predisposed to develop central nervous system tumours, usually (bilateral) vestibular schwannomas, meningiomas, schwannomas of other cranial nerves, spinal roots and peripheral nerves, ependymomas, focal amyotrophy, peripheral neuropathy and eye cataract. NF2 usually affects individuals in the second-third decade of life, however, onset in childhood (i.e. Wishart subtype) and in the first year of life (congenital NF2) have been reported in the last three centuries. Patients and Methods: This is an Italian multi-center study on clinical presentation of Wishart subtype and neonatal NF2 (1st part) and on the efficacy of Bevacizumab, a powerful Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) inhibitor (2nd part). 1st part: Twenty-four children were enrolled for the first branch of the study, assessing their symptoms at onset, and during a 10-year follow-up, as well as their clinical outcomes after a decade, and compared with 330 other NF2 children reported in the literature. 2nd part: Twenty-five patients affected by NF2 (with onset both in childhood and in adulthood) were enrolled and underwent to a protocol of treatment by bevacizumab (5 mg/kg every two weeks), to assess the efficacy of treatment in their NF2-related tumours (vestibular schwannomas, meningiomas, ependymomas), and in their hearing performances. Results: 1st part: between our patients and those reported in the literature, significant differences were found in the symptoms at onset and during the follow-up. In particular, in the present patients a higher sporadic pattern of inheritance (79.2% vs. 59.5%), a more frequent involvement of central nervous system (64.2% vs 23.5%), of the skin (54.2% vs. 4%), of the peripheral nervous system (37.5% vs. 6.5%) were found at onset. During the follow-up, higher figures of skin tumours (87.4% vs. 9.4%), Vestibular Schwannomas and hearing loss (70.8% vs. 27.3 %), visual impairment (45.8% vs. 12.42%), cranial nerve-related impairment (45.8% vs. 16.6%), brain and spinal cord tumours (33.3% vs. 7.58%, 83.3% vs. 40.9%, respectively) and peripheral neuropathy (54,2% vs. 9.7%) were found; in the follow-up a lower figure of mortality at young ages (i.e. <25 years) was found (12% vs. 25%). 2nd part: efficacy of treatment was assessed in terms of growth-rate reduction for vestibular schwannomas and meningiomas, after 1 year and 5 years of treatment, compared to the average growth-rate before treatment. Effects on spinal ependymomas were less evident, with no statistical difference found before and after therapy on tumours growth-rate. Hearing assessment confirmed an appreciable result in terms of improvement of pure audiometry and word recognition scores. Discussion: the present study highlighted the heterogeneous pattern of presentation of the syndrome during childhood, confirming some preceding findings (hearing concerns are not the first symptoms of NF2 in childhood), but found a higher incidence of tumours of cranial nerves, central and peripheral nervous system, and neuropathy, but an improved outcome in terms of mortality, probably related to the better management of the syndrome in the last few years compared to the last three decades. Treatment with bevacizumab gave appreciable results for vestibular schwannomas and meningiomas, reducing the necessity of surgical therapy, but showed a minor efficacy in the treatment of spinal ependymomas. Treatment was related with a very low incidence of side-effects. In paediatric patients, more appreciable results were obtained when treatment was initiated early, and in particular in one patient, who showed a dramatic recovery of his visual performances, due to a significant optic pathways meningioma shrinkage.

Introduzione: La neurofibromatosi 2 (NF2) è una malattia monogenica autosomica dominante causata da mutazioni nel gene onco-soppressore NF2, con conseguente mancata produzione della Merlina (o Schwannomina), che agisce come onco-soppressore. Gli individui affetti sono predisposti a sviluppare tumori del sistema nervoso centrale, solitamente schwannomi vestibolari (bilaterali), meningiomi, schwannomi di altri nervi cranici, radici spinali e nervi periferici, ependimomi, amiotrofia focale, neuropatia periferica e cataratta oculare. La NF2 di solito colpisce gli individui nella seconda-terza decade di vita, tuttavia, sono noti pazienti con insorgenza nell'infanzia (sottotipo Wishart) e nel primo anno di vita (NF2 congenita). Pazienti e metodi: il presente è uno studio multicentrico italiano sulla presentazione clinica della NF2 sottotipo di Wishart e neonatale (1a parte) e sull'efficacia di Bevacizumab, un potente inibitore del Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) (2a parte). 1a parte: Ventiquattro bambini sono stati arruolati per il primo ramo dello studio, valutando i loro sintomi all'esordio e durante un follow-up di 10 anni, nonché i loro esiti clinici dopo un decennio, e confrontati con altri 330 bambini affetti da NF2 riportati in letteratura. 2a parte: Venticinque pazienti affetti da NF2 (con esordio sia nell'infanzia che nell'età adulta) sono stati arruolati e sottoposti a un protocollo di trattamento con bevacizumab (5 mg / kg ogni due settimane), per valutare l'efficacia del trattamento dei tumori causati dalla NF2 (schwannomi vestibolari, meningiomi, ependimomi) e nelle loro performance uditive. Risultati: 1a parte: tra i nostri pazienti e quelli riportati in letteratura, sono state riscontrate differenze significative nei sintomi all'esordio e durante il follow-up. In particolare, nei pazienti della presente casistica, sono stati riscontrati all esordio un coinvolgimento più frequente del sistema nervoso centrale, della pelle, e del sistema nervoso periferico. Durante il follow-up, sono stati rilevati una prevalenza più elevata di tumori della pelle, schwannomi vestibolare e perdita dell'udito, deficit visivi, compromissione dei nervi cranici, tumori cerebrali e del midollo spinale e neuropatia periferica; in complesso, nel follow-up è stata evidenziata una minore mortalità giovanile (<25 anni di età). 2a parte: l'efficacia del trattamento è stata valutata in termini di riduzione del tasso di crescita per gli schwannomi vestibolari e i meningiomi, dopo 1 anno e 5 anni di trattamento, rispetto al tasso di crescita medio prima del trattamento. Gli effetti sugli ependimomi spinali sono stati meno evidenti, senza alcuna differenza statistica riscontrata prima e dopo la terapia nella velocità di crescita dei tumori. La valutazione dell'udito ha confermato un risultato apprezzabile in termini di miglioramento dell'audiometria pura e nel Word Recognition Score. Discussione: il presente studio ha evidenziato un pattern eterogeneo di presentazione della sindrome durante l'infanzia, confermando alcuni precedenti rilievi (i deficit uditivi non sono i primi sintomi di NF2 nell'infanzia), ma ha trovato una maggiore incidenza di tumori dei nervi cranici, del sistema nervoso centrale e periferico, e di neuropatia, ma un risultato migliore in termini di mortalità. Il trattamento con bevacizumab ha dato risultati apprezzabili per gli schwannomi vestibolari e i meningiomi, riducendo la necessità della terapia chirurgica, ma ha mostrato una minore efficacia nel trattamento degli ependimomi spinali. Il trattamento è stato correlato con una bassa incidenza di effetti collaterali. Nei pazienti pediatrici, sono stati ottenuti risultati più apprezzabili quando il trattamento è stato iniziato precocemente, in particolare in un paziente, che ha mostrato un drammatico recupero delle sue prestazioni visive, a causa di una significativa riduzione del volume di un meningioma delle vie ottiche.