Progettazione e sintesi di ligandi sigma selettivi

Sigma receptors are accepted as a particular receptor class, consisting of two subtypes, the sigma 1 and the sigma 2 receptor. Sigma receptors have been shown to be implicated in several chronic diseases including, but not limited to, cancer and neurogenerative diseases. Sigma receptors have been discovered in 1976 by Martin and co-workers. Although several improvements have been pursued in understanding their role in cell biology and structures elucidation, most is still unknown about sigma receptors. The sigma 1 receptor was first cloned from guinea pig liver in 1996, but the 3D structure is still unknown, as the crystal structure of this protein has not been solved. The sigma 1 receptor can be distinguished from the sigma 2 receptor by molecular weight, tissue distribution, and ligand binding profile. In this work we have designed and synthesized two series of compounds with the aim to obtain both sigma 1 and sigma 2 selective ligands. We started from a known selective sigma 2 ligand, the ibogaine, to design our lead compound, 8-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one), which resulted to be highly superimposed with respect to the ibogaine itself. With this in mind we synthesized the designed lead compound and few analogues of it by adding to the carbonyl several phenyl with different substituents. Another project regarded the design and synthesis of a series of sigma 1 receptor analogues using as lead compound, 8-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one, an already published ligand with the peculiarity to have a low basic nitrogen atom. At this point we synthesized the core useful for the future synthesis of the desired compounds.

ABSTRACT Ligandi selettivi per recettori sigma-1 e sigma-2, possono essere farmaci potenzialmente utili per il trattamento di diverse condizioni patologiche, quali disturbi psichiatrici, abuso di cocaina, memoria e disturbi di apprendimento, discinesia e reazioni distoniche indotte da farmaci antipsicotici classici, diagnosi e trattamento dei tumori. I ligandi sigma-2, in particolare, possono indurre apoptosi nelle cellule tumorali e inibire la crescita tumorale in vitro e in vivo; ma anche migliorare significativamente gli effetti farmacologici di altri farmaci anticancro. Scopo di questo lavoro di dottorato è stata la progettazione e sintesi di nuovi ligandi sigma-2. Si è approfondito lo studio sull Ibogaina un alcaloide indolico che presenta bassa affinità per sigma-1 (Ki = 9310 nM) e alta affinità per sigma-2 (Ki = 90,4 nM). Si è proseguito con studi su ligandi selettivi sigma-2 che presentano caratteristiche peculiari, come Siramesine (nucleo indolico) e un suo derivato tropanico che mostra particolare selettività verso i recettori sigma-2. Raccolti tutti questi dati è stata progettata una serie di ligandi, con probabile selettività verso il recettore sigma-2, costituita da un nucleo indolico e un nucleo tropanico distanziati da una catena alchilica formata da due atomi di Carbonio. Attraverso studi di allineamento flessibile il lead di questa serie, 8-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one), è stato comparato con l ibogaina, e si è riscontrata una quasi totale sovrapposizione tra le due molecole. Inoltre da questo test si è riscontrato che il metile presente nella catena alchilica è molto caratterizzante per la molecola stessa, poiché si dispone in maniera non planare, costringendo così l anello tropanico nella posizione d interesse che mima l ibogaina. Infine analizzando l idrofilicità dei due composti si è constatato che il nostro lead grazie alla presenza del carbonile risulta più idrofilico rispetto all ibogaina. Oltre al lead, su cui erano stati fatti gli studi di allineamento flessibile e che aveva dimostrato possedere una sovrapposizione quasi totale con l ibogaina. Ad oggi sono stati sintetizzati diversi ligandi in cui al carbonile del nucleo tropanico sono stati addizionati anelli aromatici variamente sostituiti. È stato effettuato un lavoro di allineamento flessibile sul composto lead nei confronti del ligando selettivo sigma-2, ibogaina, riscontrando parecchie sovrapposizioni ed arrivando alla conclusione che il nostro composto mima quasi totalmente l ibogaina. Attualmente si è in attesa dei risultati dei test di binding. Nel frattempo si continua nella sintesi di una serie di molecole derivate del composto lead, cercando di migliorare la selettività per il recettore sigma-2. La seconda parte dello studio è stata incentrata, invece, sulla progettazione e la sintetisi di un ligando selettivo sigma-1 con caratteristiche strutturali non comuni ai normali ligandi sigma-1. È stato approfondito uno studio in cui è stata sintetizzata una serie di molecole con un nucleo molto differente dai classici ligandi sigma-1. Sappiamo infatti che normalmente essi si presentano con un centro amminico altamente basico e due regioni idrofobiche ad una certa distanza l una dall altra e un pKa tra 6.5 e 9. Il composto preso in considerazione mostra due gruppi idrofobi ad una distanza adeguata, ma una pKa di 4.6. Partendo da queste informazioni, si è deciso di procedere con la progettazione e la sintesi di una serie di ligandi selettivi sigma-1 con un nucleo simile alle molecole citate, che presentano una struttura non comune ai classici ligandi sigma-1 con un azoto non altamente basico, e di inserire vari sostituenti con caratteristiche simili a quelle dei ligandi sigma 1 descritti. Attualmente si è ottenuto il prodotto intermedio 7-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one. La sintesi delle molecole progettate, sta proseguendo. Successivamente si proseguirà con i test di binding.