EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI 5 NEI MODELLI ANIMALI DI MALATTIA DI ALZHEIMER

This work has been inspired by the observation that amyloid-beta (Abeta), a peptide thought to play a crucial role in Alzheimer s disease (AD) pathogenesis, down-regulates the nitric oxide/cGMP pathway leading to an impairment of synaptic plasticity, reduction in cGMP levels and in phosphorylation of the transcription factor and memory molecule CREB. Given that phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors are known to enhance cGMP levels and CREB phosphorylation, we tested whether these drugs might be beneficial against the AD phenotype in the APP/PS1 mouse model of amyloid deposition. We demonstrated that the PDE5 inhibitor sildenafil, chosen for its widely studied properties, side effects and follow-up in humans, produces an immediate and a long-lasting amelioration of synaptic function, CREB phosphorylation and memory in APP/PS1 mice. The implication of this finding indicates that inhibition of PDE5 is a novel target for AD therapy. Moreover, the long-term effect shown in our experiments could be very useful to improve the compliance of these compounds and their administration to a senile population such as AD patients.

Questo lavoro nasce dall osservazione che il peptide beta-amiloide (Abeta), fondamentale nella patogenesi della Malattia di Alzheimer (Alzheimer s disease - AD), agisce sul sistema ossido nitrico/GMPc inducendo una diminuzione della plasticità sinaptica, dei livelli di GMPc e della fosforilazione del fattore di trascrizione e molecola della memoria CREB. Considerato che gli inibitori delle fosfodiesterasi 5 (PDE5) aumentano i livelli di GMPc e la fosforilazione di CREB, abbiamo studiato se tali molecole possano avere un effetto benefico nel fenogtipo dell AD su modelli murini di deposizione di amiloide, detti APP/PS1. Abbiamo dimonstrato che l inibitore delle PDE5 sildenafil, scelto poichè già ampiamente studiato nelle sue proprietà farmacologiche, effetti collaterali e follow-up sugli esseri umani, determina un miglioramento della funzione sinaptica, della fosforilazione di CREB e della memoria nei topi APP/PS1. Quindi, l inibizione delle PDE5 potrebbe rappresentare un nuovo target nella terapia dell AD. Inoltre, l effetto a lungo termine potrebbe essere molto utile per migliorare la compliance nei pazienti affetti da AD.