TRATTAMENTO DEL NSCLC EGFR-MUTATO LOCALMENTE AVANZATO MEDIANTE ASSOCIAZIONE DI ERLOTINIB E RADIOTERAPIA

Objective: The aim of this research is to select patients with locally advanced NSCLC, with non-squamous histology and expressing mutation of the gene for the epidermal growth factor receptor (EGFR) and propose them to a combined treatment of radiotherapy and targeted therapy. Rationale and Background: Recent evidence from the scientific literature indicate for patients with locally advanced NSCLC, expressing EGFR mutation, response rates to treatment with erlotinib better than those obtained with chemotherapy. To this end, we started a research for this category of patients that involves the combination of erlotinib and 3D-conformal toracic radiotherapy. Materials and Methods: Since October 2010, 35 patients were recruited (M / F ratio: 26/9, age: 49-74 years) with inoperable locally advanced NSCLC (TNM stage IIIA / IIIB: 10/25 patients). The presence of activating mutations in the tyrosine kinase domain of the EGFR gene in exons 18-21 has been described in 12 patients, 9 males and 3 females. Eligible patients (n = 12) were treated with erlotinib at a dose of 150 mg/day for a period of three months. During this time no significant toxicity occurred. After three months of targeted therapy, restaging examinations detected a partial response for 10 patients and a stable disease in 2. For this reason, all 12 patients underwent to the concomitant phase. It provides for the continuation of erlotinib combined with thoracic radiotherapy, conducted by means of a 3D-conformal technique, up to a dose of 60-64 Gy. At the end of radiotherapy, patients continued treatment with erlotinib until progression, with strumental evaluation every 3 months. Results: At the end of the study, in September 2013, after a median follow-up of 21 months (range 5-34 months), 9 patients are continuing treatment, until the eventual progression. Of the 12 patients treated, 3 discontinued treatment for evidence of distant metastases to the brain for one of them (after a progression-free survival of 13 months) and locoregional relapse and liver metastases for the second (after a progression-free survival of 18 months). Conclusions: The study showed that the combined treatment described has resulted in a partial response/stable disease at an early stage in all patients. The benefit obtained was maintained for an average period of approximately 18 months (PFS), with 9 patients (75 % of the sample) currently surviving and in course of therapy. The combined treatment, moreover, was well tolerated and, for this reason, it is a feasible alternative to conventional radio-chemotherapy treatment in tumors expressing an activating mutation of EGFR.

Obiettivo: Scopo di questo progetto di ricerca è di selezionare pazienti affetti da carcinoma del polmone NSCLC localmente avanzato, ad istologia non squamosa ed esprimenti mutazione del gene per l Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) e di candidarli ad un trattamento combinato di radioterapia e targeted therapy. Razionale e Background: i recenti dati della letteratura scientifica indicano per i pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato, esprimenti mutazione dell EGFR, tassi di risposta alla terapia con erlotinib superiori a quelli ottenuti con la chemioterapia. A tale scopo, abbiamo avviato un Progetto di Ricerca per questa categoria di pazienti che prevede l associazione di erlotinib e di radioterapia 3D- conformazionale toracica. Materiali e metodi: a partire dall ottobre 2010, sono stati reclutati 35 pazienti (rapporto M/F: 26/9; età: 49-74 anni) affetti da NSCLC localmente avanzato inoperabile (TNM stadio IIIA/IIIB: 10/25 pazienti). La presenza di mutazioni attivanti il dominio tirosino-chinasico del gene EGFR negli esoni 18-21 è stata descritta in 12 pazienti, 9 maschi ed 3 femmine. I pazienti eleggibili (n= 12) sono stati avviati alle somministrazione di Erlotinib al dosaggio di 150 mg/die per un periodo di tre mesi. Durante tale periodo non si sono manifestate tossicità di rilievo. Dopo tre mesi di targeted therapy, al restaging è stata evidenziata una risposta parziale in 10 pazienti ed in 2 una stabilizzazione di malattia. Per tale motivo, i 12 pazienti sono stati avviati alla fase concomitante. Essa ha previsto la prosecuzione di Erlotinib associata alla Radioterapia toracica, condotta in tecnica 3D-Conformazionale, fino alla dose di 60-64 Gy. Al termine della radioterapia, i pazienti hanno proseguito il trattamento con Erlotinib fino a progressione, con rivalutazione strumentale ogni 3 mesi. Risultati: al termine dello studio, a settembre 2013, dopo un follow-up mediano di 21 mesi (range 5-34 mesi), 9 pazienti stanno proseguendo il trattamento, fino ad eventuale progressione. Dei 12 pazienti trattati, 3 hanno interrotto il trattamento per l evidenza di progressione di malattia in sede: encefalica per uno di essi (dopo una progression-free survival di 13 mesi) e locoregionale ed epatica per il secondo (dopo una progression-free survival di 18 mesi). Conclusioni: Lo studio ha dimostrato, quindi, che il trattamento combinato descritto ha permesso di ottenere una risposta parziale/stabilità di malattia in fase iniziale in tutti i pazienti. Il beneficio ottenuto si è mantenuto mediamente per un periodo di circa 18 mesi (sopravvivenza libera da progressione), con 9 pazienti (75% del campione) sopravviventi ed attualmente in corso di terapia. Il trattamento combinato, inoltre, è stato ben tollerato e, per tale motivo, è proponibile in alternativa al trattamento convenzionale radio-chemioterapico nei tumori esprimenti una mutazione attivante dell EGFR.