Approcci Terapeutici Innovativi per il Trattamento di Cellule di Leucemia Mieloide Cronica Resistenti ad Imatinib Mesilato

Imatinib mesylate has shown remarkable efficacy for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia (CML). However, a growing number of patients either fail imatinib or achieve suboptimal responses. We wanted to identify molecular parameters precociously associated with inadequate response to imatinib. We examined the outcome of 192 CML subjects accrued to the observational SCREEN (Sicily and Calabria CML REgional ENterprise) multi-center study, receiving imatinib 400 mg/d. Complete hematological, cytogenetic and major molecular responses were rated according to the European Leukemia Net 2009 guidelines. Quantitative determination of BCR-ABL transcripts was carried out by real-time polymerase chain reaction according to the International Scale (IS) using either GUS (at diagnosis) or ABL (at every time-point) as reference genes. High BCR-ABLIS transcripts at diagnosis were associated with lower probabilities of obtaining a complete cytogenetic response (CCyR) after 1 year of imatinib (p=3·21e-6). Elevated BCR-ABLIS levels at diagnosis were also associated with lower rates of failure-free survival (p=4·07e-7) and event-free survival (p=8·06e-8) and with lower odds of achieving an optimal response (p=7·46e-13). Furthermore, patients displaying >10% BCR-ABLIS after 3 months of imatinib or >1% BCR-ABLIS after 6 months of therapy had a significantly lower probability of achieving both a CCyR (p= 0·0044 and p=3·91e-14, respectively) and an optimal response (p= 0·0009 and p=2·63e-16, respectively). High levels of BCR-ABLIS transcripts at diagnosis may identify CML patients that are unlikely to benefit from imatinib therapy. Failing to achieve BCR-ABLIS levels <10% after 3 months or <1% after 6 months of imatinib significantly reduces the probability of subsequently obtaining both a CCyR and an optimal response.

L'imatinib Mesilato ha mostrato una notevole efficacia nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (LMC). In ogni caso, un numero crescente di pazienti fallisce il farmaco o raggiunge risposte subottimali. Noi abbiamo voluto ricercare parametri molecolari associati ad una risposta insoddisfacente al farmaco. Abbiamo esaminato gli esiti di 192 pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica reclutati nello studio multicentrico osservazionale SCREEN (Sicily and Calabria CML REgional ENterprise) che hanno ricevuto imatinib 400 mg al giorno. Le risposte ematologiche complete, citogenetiche complete e molecolare maggiore sono state calcolate in accordo con i criteri European Leucemia Net 2009. La determinazione quantitativa dei livelli di trascritto BCR-ABL è stata eseguita mediante Real Time PCR in accordo con la Scala Internazionale (IS) usando entrambi GUS (alla diagnosi) e ABL (ad ogni time-point) come gene di riferimento. Alti livelli di trascritto BCR-ABLIS alla diagnosi sono associati a basse probabilità di raggiungere una Risposta Citogenetica Completa (CCyR) dopo un anno di imatinib (p=3.21e-6). Elevati livelli di BCR-ABLIS alla diagnosi sono associati con basse percentuali di sopravvivenza libera da fallimento (p=4.07e-7) e sopravvivenza libera da eventi (p=8.06e-8) e con bassa probabilità di raggiungere una risposta ottimale (p=7.46e-13). Inoltre, i pazienti che manifestano livelli di BCR-ABLIS>10% dopo 3 mesi di imatinib o livelli di BCR-ABLIS>1% dopo 6 mesi di terapia hanno, in maniera significativa, una minore probabilità di ottenere sia una CCyR (p=0.0044 e p=3.91e14, rispettivamente) sia una risposta ottimale (p=0.0009 e p=2.63e-16, rispettivamente). Alti livelli di trascritto BCR-ABLis alla diagnosi potrebbero identificare pazienti affetti da LMC che non beneficiano della terapia con imatinib. I pazienti che non riescono a raggiungere livelli di BCR-ABLIS <10% dopo 3 mesi o <1% dopo 6 mesi di imatinib in maniera significativa hanno una ridotta probabilità di ottenere, in seguito, sia una CCyR che una risposta ottimale.