MICRORNAs AS PREDICTIVE AND THERAPEUTIC TOOLS IN PROSTATE CANCER AND BONE METASTASIS

Prostate cancer (PCa) is one of the leading causes of cancer-related death in men. Despite significant advances in prostate cancer diagnosis and management, validation of new biomarkers able to distinguish among early, androgen-insensitive and metastatic tumors are still necessary to guide therapeutic decisions and to improve patient prognosis. Since c-Met is considered to have a role in PCa progression towards metastatic stage, we investigated the effect of this receptor in microRNA (miR) expression profiles of several prostate cancer cell lines and a cancer-stem cell population (PCSC-1) isolated from fresh surgery specimen. We focused on miR-130b which is considered an oncomiR able to confer tumorigenic and stemness properties to the cells. Expression of miR-130b in prostate cancer cell lines is directly correlated with c-Met and its forced expression in LnCaP cells led to a significant down-regulation of AR and an increase of srivival genes, such as Bcl-2 and Mcl-1, and metastasis-associated markers such as IL-11 and CXCR-4. As a consequence, these cells were able to overcome in vitro inhibitory effects of Casodex and to grow orthotopically and form distant metastasis in vivo in immune-compromised mice, as compared with their control. Finally, we analyzed expression of miR-130b in a large dataset of patients and we found a strong correlation between miR-130b levels and tumor recurrence and metastasis. Taken together, our observations provide insights to the importance of miR-130b, that could be a novel biomarker to predict the prognosis and progression of patients with prostate cancer.

Il carcinoma della prostata è una delle malattie più comuni ed è nell uomo, la principale causa di morte dovuta a patologie neoplastiche. Nonostante i significativi progressi nella diagnosi e nel trattamento dei tumori precoci, la validazione di nuovi biomarcatori, in grado di distinguere tra forme indolenti, androgeno insensibili e metastatiche, si rende necessaria per guidare le decisioni terapeutiche e conseguentemente migliorare la prognosi del paziente. in questo studio sono stati valutati gli effetti del recettore c-Met, noto per avere un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione del carcinoma prostatico, sul profilo di espressione dei microRNAs in linee cellulari rappresentative dei diversi stadi della malattia e in una popolazione staminale tumorale (PCSC-1) isolata da campione chirurgico. Tra i microRNAs modulati, l analisi si è focalizzata sul miR-130b, il quale è considerato un oncomiR in grado di conferire alle cellule caratteristiche tumorigeniche e di staminalità. Nelle linee cellulari di carcinoma prostatico, i livelli intracellulari del miR-103b sono direttamente correlati con c-Met, e la sua espressione forzata nella linea LnCaP risulta in un significativo abbassamento di AR e in un aumento di marcatori antiapoptotici, come Bcl-2 e Mcl-1, e marcatori associati allo sviluppo di metastasi, come IL-11 e CXCR-4. Le cellule esprimenti il miR-130b si sono rivelate in grado di sviluppare resistenza in vitro all effetto inibitorio del Casodex e di crescere in vivo in modelli ortotopici murini formando metastasi. Infine, è stata osservata una forte correlazione tra i livelli di espressione del miR-130b nei tumori primari di pazienti che hanno sviluppato recidiva biochimica e nei pazienti metastatici. Tutti questi dati evidenziano l importanza del miR-130b come nuovo biomarcatore prognostico nel cancro alla prostata.