Differente polarizzazione della microglia attivata nella malattia di Alzheimer: puntando su SIRT1 per rallentare la neurodegenerazione

Neuroinflammation is one of the main pathogenetic markers of Alzheimer's disease (AD). In such inflammatory context, microglia mediate the early anti-inflammatory and reparative responses that over time switch into pro-inflammatory and neurotoxic events. Starting from these bases, our project aimed at the characterization of the early anti-inflammatory and late pro-inflammatory responses of the human microglial cell line HMC3 exposed to Aβ42 oligomers for short and long term. In the chronic inflammatory context, the addition of melatonin, a neurohormone already known for its neuroprotective action, supported the anti-inflammatory activity of microglia, through the up-regulation of the SIRT1-BDNF axis, and exerted neuroprotection in cross- talk experiments between HMC3 and the human neuroblastoma SH-SY5Y cell line exposed to Aβ42 oligomers, using conditioned medium from polarized microglia. The neuroprotective and modulatory effects of melatonin were also confirmed in a more complex ex vivo model of nucleus basalis of Meynert and hippocampal organotypic slice cultures. Finally, we observed an increase of the downstream BDNF signaling after the delivering of SIRT1 to Aβ42-exposed HMC3 cells using liposomal carriers. In conclusion, our data showed that melatonin has a potential therapeutic inflammation in AD neuropathology, thanks to its ability to modulate and sustain an anti-inflammatory and protective microglial phenotype, through the up-regulation of SIRT1, which appears to be an interesting pharmacological target.

La neuroinfiammazione è uno dei principali marcatori patogenetici della malattia di Alzheimer (AD). In tale contesto infiammatorio, la microglia media iniziali risposte anti-infiammatorie e riparative che col tempo evolvono in eventi pro-infiammatori e neurotossici. Partendo da queste basi, il nostro progetto ha puntato alla caratterizzazione delle risposte anti-infiammatorie precoci e pro-infiammatorie tardive della linea cellulare microgliale umana HMC3 esposta agli oligomeri di Aβ42 per breve e lungo periodo. Nel contesto infiammatorio cronico l'aggiunta di melatonina, un neurormone con una già nota azione neuroprotettiva ha supportato l’attività antinfiammatoria della microglia, attraverso l'up-regulation dell’asse SIRT1-BDNF, e ha esercitato neuroprotezione in esperimenti di cross-talk tra HMC3 e la linea cellulare di neuroblastoma umano SH-SY5Y esposta ad oligomeri di Aβ42, usando i medium condizionati di microglia polarizzata. Gli effetti neuroprotettivi e modulatori della melatonina sono stati anche confermati in un modello ex vivo più complesso di colture di fettine organotipiche del nucleo basale di Meynert e di ippocampo. Infine, veicolando SIRT1 nelle HMC3 esposte ad Aβ42 con carrier liposomiali, abbiamo osservato un incremento del signaling di BDNF a valle di SIRT1. In conclusione, i nostri dati hanno mostrato che la melatonina ha un potenziale terapeutico nella neuroinfiammazione nell’AD, grazie alla sua capacità di modulare e sostenere un fenotipo antinfiammatorio e protettivo, attraverso l’up-regulation di SIRT1, che appare essere un interessante bersaglio farmacologico.