NANOPARTICELLE A BASE DI CICLODESTRINE PER APPLICAZIONI BIOMEDICALI

Nowadays scientists are looking to investigate new macro- or nanoscale systems to improve the efficacy of traditional therapy, mainly in patients with chronic diseases requiring long-term or even lifetime therapy. The most common side effects are linked to the toxicity of drugs and low bioavailability in the organism. In this regard, new systems based on Cyclodextrin were designed and characterized. These were exploited and investigated as delivery systems for drugs or as nanotherapeutics to overcome the limitations of topical medicines. Cyclodextrins, oligosaccharides with a truncate cone structure, were selected as the principal strategy exploit in this project. Their peculiarity is not only the encapsulation of lipophilic drugs but also their application as potential therapeutic nanocapsules. Moreover, cyclodextrin is a biocompatible system that shows low toxicity. In light of this, the present work has the objective of investigating the role of the cyclodextrin cavity in different biological applications. The first part of the thesis analyzed cyclodextrins as drug delivery systems, starting from dimers to linear or crosslinked polymers. All systems were designed and synthesized with β and γ cyclodextrin to investigate the role of the cavity, the backbone and specific target moieties chosen to increase the uptake. The results have proven that some systems can increase the antiproliferative activity of drugs in vitro. In the second part, the focus was the introduction of chelator units in cross-linked cyclodextrin polymers. In this way, the polymer can target and overcome the problem of metal dyshomeostasis. The nanochelators can act in the bowel and may exceed systemic toxicity problems. Finally, the last part was carried out in collaboration with the University of Boku in Wien. The project was based on the synthesis and study of metal nanoparticles coated with cyclodextrin polymers and a labeling unit. The internalization through the blood-brain barrier and the cholesterol-mopping action were studied in vitro proving a better action compared to free polymer alone.

Negli ultimi anni lo studio di nuovi macro e nano sistemi ha rappresentato uno degli argomenti di maggior interesse in campo scientifico. L’obiettivo è quello di aumentare l’efficacia della terapia tradizionale soprattutto per la cura di pazienti con malattie croniche, sottoposti a trattamenti per lunghi periodi di tempo o a vita. Ad oggi, infatti, i farmaci più comunemente usati presentano effetti collaterali legati all’alto livello di tossicità e alla bassa biocompatibilità. A tal proposito, nuovi sistemi a base di Ciclodestrina sono stati progettati e caratterizzati. Tutti i coniugati sono stati sviluppati e studiati come sistemi di trasporto di farmaci o come nanoterapeutici al fine di superare i limiti della medicina tradizionale. Le Ciclodestrine sono oligosaccaridi con struttura a tronco di cono, e rappresentano la principale strategia di questo progetto. La loro natura permette di sfruttarle sia per l’incapsulamento e il trasporto di farmaci lipofili, sia come agenti terapeutici. Un altro vantaggio delle ciclodestrine è rappresentato dalla loro biocompatibilità e dalla bassa tossicità. Alla luce di ciò, il seguente lavoro ha come obiettivo lo studio del ruolo della cavità della ciclodestrina in diverse applicazioni biomediche. La prima parte della tesi sfrutta le ciclodestrine come sistemi di trasporto di farmaci, spaziando dalla sintesi di dimeri a quella di polimeri lineari o crosslinked. Tutti i sistemi sono stati progettati e sintetizzati usando entrambe le cavità, β e γ, al fine di studiarne il loro ruolo. Inoltre, sono state introdotte in backbone polimerici sia ciclodestrine che molecole targeting, con l’obiettivo di migliorare l’uptake cellulare. I risultati in vitro hanno mostrato che alcuni dei sistemi investigati possono aumentare l’attività antiproliferativa rispetto ai farmaci più comunemente utilizzati. La seconda parte della tesi è focalizzata nell’introduzione di unità chelanti in polimeri cross-linked di ciclodestrina. Questa strategia permette di superare i problemi legati alla disomeostasi dei metalli. I nanochelanti possono infatti agire nell’intestino e potrebbero superare problemi come la tossicità sistemica. Infine, l’ultima parte della tesi, è stata svolta in collaborazione con l’Università Boku di Vienna. Il progetto si è basato sulla sintesi e lo studio di una nanoparticella metallica rivestita con due diversi polimeri, uno terminato con una ciclodestrina e l’altro con una molecola fluorescente. Dopo la sintesi, sono stati condotti test in vitro per valutare la capacità della nanoparticella di attraversare la barriera ematoencefalica ed eliminare il colesterolo.