Disfunzione mitocondriale nelle malattie neurodegenerative: nuovi possibili target terapeutici per la SLA

Mitochondria are indispensable cell organelles that play a central role in bioenergetic metabolism and the apoptotic process. Alterations in proper mitochondrial functioning can be detrimental and may play an important role in the ageing process, as well as in the onset and development of neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Although mitochondrial dysfunction is already recognized as a common feature of these disorders, a complete understanding of the molecular mechanisms underlying these processes is lacking to date. The aim of this PhD project is to investigate and characterize mitochondrial dysfunction in ALS in mouse models and to study possible therapeutic targets. The thesis is based on two main works, both carried out on an ALS mouse model. The first is focused on a characterization of the diseased model compared to the healthy model, which revealed an impairment of mitochondrial respiration in transgenic models compared to wild-type; an increase in the mitochondrial protein TSPO and a reduction in the expression levels of proteins involved in the regulation of mitophagy. In the second work, an improvement in mitochondrial respiration in the ALS mouse model was described following the over-expression of the mitochondrial porin VDAC1. Under these conditions there is also a change in the expression of proteins involved in the elimination of reactive oxygen species and the main protein gate in mitochondria.

I mitocondri sono organelli cellulari indispensabili che svolgono un ruolo centrale nel metabolismo bioenergetico e nel processo apoptotico. Alterazioni del corretto funzionamento mitocondriale possono risultare dannose e potrebbero giocare un ruolo importante nel processo di invecchiamento, così come nell’insorgenza e nello sviluppo delle malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. Benché la disfunzione mitocondriale sia già riconosciuta come una caratteristica comune di questi disturbi, manca ad oggi una comprensione completa dei meccanismi molecolari alla base di tali processi. Lo scopo di questo progetto di dottorato è indagare e caratterizzare in modelli murini la disfunzione mitocondriale nella SLA e studiare eventuali target terapeutici. La tesi si basa su due lavori principali, entrambi svolti su un modello murino SLA. Il primo, focalizzato su una caratterizzazione del modello malato rispetto al modello sano, ha messo in evidenza una compromissione della respirazione mitocondriale nei modelli transgenici rispetto ai wild-type; un aumento della proteina mitocondriale TSPO ed una riduzione nei livelli di espressione di proteine implicate nella regolazione della mitofagia. Nel secondo lavoro è stato descritto un miglioramento della respirazione mitocondriale nel modello murino SLA in seguito all’over-espressione della porina mitocondriale VDAC1. In queste condizioni si riscontra inoltre la variazione nell’espressione di proteine coinvolte nell’eliminazione delle specie reattive dell’ossigeno e del principale gate di proteine nei mitocondri.