Development of formulations for the prevention, management, and treatment of wounds and musculoskeletal infections [Sviluppo di formulazioni per la prevenzione, la gestione e il trattamento delle infezioni delle ferite e muscoloscheletriche]

With the increasing rate of aging population and of their lifestyle changes, the risk of musculoskeletal conditions, including hip fractures, chronic wound formation, and traumatic injuries, is expected to rise. In severe cases, surgical intervention with implants, prosthesis, and scaffolds becomes necessary to restore the original function. A pressing concern in these situations is the potential for bacterial infections at the injury site, which can result in extended hospital stays, implant failure, tissue damage, amputation, or even fatal outcomes from sepsis. Biofilm formation and antimicrobial resistance phenomena pose a significant challenge, as they make most of the antibiotics inefficient in treating these conditions. In this scenario, the World Health Organization (WHO) claimed that the research for novel alternatives to the available antibiotics should be prioritized, in order to fight the rising antimicrobial resistance. The objective of the present thesis was to create innovative formulations, medical devices, and strategies capable of delivering non-antibiotic substances with antimicrobial and antibiofilm properties, aimed at preventing, managing, or resolving musculoskeletal and wound infections. The work leveraged innovative techniques in the pharmaceutical field, such as 3D printing, nanotechnology, and photodynamic therapy. Overall, the conducted research can help in widening the prospective for the prevention and treatment of chronic wounds and periprosthetic joint infections (PJI) using Generally Recognized As Safe (GRAS) molecules as alternatives to antibiotics, such as natural compounds and metallic ions. The focus on using GRAS, green, and cost-effective materials could tie well with the urgent need for practical solutions that can be implemented quickly. To this extent different strategies have been exploited: (i) 3D-printed scaffolds made of Xanthan Gum and Guar Gum were developed with the aim to sustain the wound healing and to deliver thymol and Zinc2+ ions; (ii) a marketed coating medical device used in clinics for prosthesis coating (DAC ®, by Novagenit s.r.l.) was formulated with Curcumin I for the prevention and the treatment of the PJI, exploiting its intrinsic and photodynamic antibacterial activity; (iii) Curcumin I, Berberine, and NR16 (a synthetic derivate of berberine) were encapsulated into Styrene-co-maleic acid (SMA) nanoparticles to overcome the drawbacks given by their low water solubility and fully exploit their antimicrobial therapeutic properties.

A causa del progressivo invecchiamento della popolazione globale e dei cambiamenti nel loro stile di vita, è previsto un incremento del rischio infortuni e di malattie muscoloscheletriche nei prossimi decenni, con formazione di ferite croniche e gravi traumi. Nei casi più critici, può essere necessario intervenire chirurgicamente, procedendo all’inserimento di protesi e supporti al fine di ripristinare le funzioni originarie. La possibilità di sviluppare infezioni batteriche nei siti di infortunio, prima e dopo l’operazione chirurgica, può altamente complicare il quadro clinico, portando a una lunga degenza ospedaliera e causando gravi danni ai tessuti, fallimento della protesi, amputazioni o, nei casi più gravi, sino a morte per sepsi. Sfortunatamente, le terapie antibiotiche odierne risultano essere spesso poco efficaci nel trattamento di queste patologie, soprattutto a cause della formazione di biofilm e di fenomeni di resistenza microbica, i quali complicano di molto la situazione clinica. A tal proposito, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha fortemente sottolineato l’importanza di focalizzare la ricerca sullo studio di nuove alternative agli antibiotici. L’obiettivo della presente tesi è stato sviluppare formulazioni, dispositivi medici e nuove strategie per la veicolazione di sostanze non-antibiotiche aventi proprietà antimicrobiche e antibiofilm, al fine di prevenire, gestire e/o risolvere le infezioni sviluppate nel sito di infortunio. Nella ricerca svolta si è fatto uso di alcune tecniche relativamente nuove e innovative nel campo farmaceutico, come il 3D-printing, la nanotecnologia e la terapia fotodinamica. Ciò ha permesso di ampliare le prospettive per la prevenzione e il trattamento delle ferite croniche e delle infezioni periprotesiche, utilizzando molecole con un profilo ad alta sicurezza (GRAS), come composti naturali e ioni metallici, come alternative agli antibiotici. L’uso di materiali GRAS, green, e a basso costo può rispondere bene all’esigenza di trovare delle formulazioni e soluzioni pratiche, che possono essere approvate ed implementate più velocemente. A tale scopo, le diverse strategie utilizzate hanno portato alla produzione dei seguenti sistemi: (i) scaffolds a base di gomma xantana e guar sono stati prodotti mediante stampa 3D e progettati per rilasciare timolo e ioni di zinco nel sito di infezione e aiutare la guarigione delle ferite; (ii) un dispositivo medico a base idrogel, attualmente utilizzato in clinica come sistema di rivestimento estemporaneo delle protesi (DAC®, sviluppato da Novagenit s.r.l.), è stato formulato con Curcumina I al fine di sfruttare la sua attività antibatterica e fotodinamica per la prevenzione e il trattamento delle infezioni periprotesiche; (iii) Curcumina I, Berberina e NR16 (un derivato sintetico della Berberina) sono stati incapsulati in nanoparticelle di acido stirenico-co-maleico (SMA) al fine di veicolare le sostanze nei siti di infezione mediante trasporto passivo (EPR), aumentare la solubilità in acqua dei composti, e massimizzare le loro proprietà antimicrobiche e terapeutiche.