Comparison of Biochemical mechanisms of cigarette smoke and heated tobacco aerosol toxicity on microglial cell function under physiological and pathological conditions [Confronto dei meccanismi biochimici della tossicità del fumo di sigaretta e dell'aerosol di tabacco riscaldato sulla funzione delle cellule microgliali in condizioni fisiologiche e patologiche]

Tobacco smoking is the leading cause of preventable death and disease worldwide, with over 8 million annual deaths attributed to cigarette smoking. This study investigates the impact of cigarette smoke and heated tobacco products (HTPs) on microglial function, focusing on toxicological profiles, inflammatory responses, and oxidative stress using ISO standard and clinically relevant conditions of exposure. Cell viability, reactive oxygen species (ROS) production, lipid peroxidation, mitochondrial function, unfolded protein response, and inflammation were assessed in human microglial cells (HMC3) exposed to cigarette smoke, HTP aerosol or nicotine. Our findings show that cigarette smoke significantly reduces microglial viability, increases ROS formation, induces lipid peroxidation, and reduces intracellular glutathione levels. Cigarette smoke also alters the expression of genes involved in mitochondrial dynamics and biogenesis, leading to mitochondrial dysfunction. Additionally, cigarette smoke impairs the unfolded protein response, activates the NF-κB pathway, and induces a pro-inflammatory state characterized by increased TNF and IL-18 expression. Furthermore, cigarette smoke causes DNA damage and decreases the expression of the aging marker Klotho β. In contrast, HTP aerosol exhibits lower exhibited less microglial toxicity, with reduced ROS production, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction compared to conventional cigarettes. These results highlight the differential toxicological profile of cigarette smoke and HTP aerosol on microglial cells, suggesting a potential harm reduction strategy regarding neurodegenerative diseases for smokers unwilling or unable to quit.

Il fumo di tabacco è la principale causa di morte e malattia prevenibile in tutto il mondo, con oltre 8 milioni di decessi annuali attribuiti al fumo di sigaretta. Questo studio analizza l'impatto del fumo di sigaretta e dei prodotti del tabacco riscaldati (HTP) sulla funzione microgliale, concentrandosi sui profili tossicologici, sulle risposte infiammatorie e sullo stress ossidativo utilizzando condizioni di esposizione standard ISO e clinicamente rilevanti. La vitalità cellulare, la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), la perossidazione lipidica, la funzione mitocondriale, la risposta alle proteine dispiegate e l'infiammazione sono state valutate in cellule microgliali umane (HMC3) esposte a fumo di sigaretta, aerosol di HTP o nicotina. I nostri risultati mostrano che il fumo di sigaretta riduce significativamente la vitalità microgliale, aumenta la formazione di ROS, induce la perossidazione lipidica e riduce i livelli intracellulari di glutatione. Il fumo di sigaretta altera anche l'espressione dei geni coinvolti nella dinamica e nella biogenesi mitocondriale, portando alla disfunzione mitocondriale. Inoltre, il fumo di sigaretta compromette la risposta alle proteine dispiegate, attiva la via NF-κB e induce uno stato pro-infiammatorio caratterizzato da un aumento dell'espressione di TNF e IL-18. Inoltre, il fumo di sigaretta provoca danni al DNA e diminuisce l'espressione del marcatore dell'invecchiamento Klotho β. Al contrario, l'aerosol di HTP presenta una minore tossicità microgliale, con una ridotta produzione di ROS, perossidazione lipidica e disfunzione mitocondriale rispetto alle sigarette convenzionali. Questi risultati evidenziano il profilo tossicologico differenziato del fumo di sigaretta e dell'aerosol di HTP sulle cellule microgliali, suggerendo una potenziale strategia di riduzione del danno per le malattie neurodegenerative per i fumatori che non vogliono o non possono smettere.