Molecular Modeling And Synthesis For New Opioid Analgesics generations [Modellazione molecolare e sintesi per nuove generazioni di analgesici oppioidi]

This PhD thesis focuses on the design, synthesis, and evaluation of novel selective agonists for the mu-opioid receptor (MOR) targeting an alternative orthosteric binding site. Unlike conventional morphine derivatives and benzomorphan-based compounds, which interact exclusively with the classical orthosteric site and are associated with side effects such as beta-arrestin recruitment, the newly identified site offers the potential for therapeutic activation with reduced adverse effects, including miosis, respiratory depression, and tolerance. The project combines molecular modeling such as docking and molecular dynamics simulations to identify a novel scaffold capable of replacing the benzomorphan structure. Amino acid-based substituents were incorporated to mimic the structural features of endogenous opioid peptides. A procedure for the synthesis of the designed compounds was developed and their synthesis was initiated. This provides a solid basis for future pharmacological evaluation.

Questa tesi di dottorato è incentrata sulla progettazione, la sintesi e la valutazione di nuovi agonisti selettivi per il recettore mu-opioide (MOR) che puntano a un sito di legame ortosterico alternativo. A differenza dei derivati convenzionali della morfina e dei composti a base di benzomorfano, che interagiscono esclusivamente con il sito ortosterico classico e sono associati a effetti collaterali come il reclutamento della beta-arrestina, il sito recentemente identificato offre il potenziale per un'attivazione terapeutica con effetti avversi ridotti (miosi, depressione respiratoria e tolleranza). Il progetto combina la modellazione molecolare come il docking e le simulazioni di dinamica molecolare per identificare un nuovo scaffold in grado di sostituire la struttura del benzomorfano. Sono stati incorporati dei sostituenti a base di amminoacidi per imitare le caratteristiche strutturali dei peptidi oppioidi endogeni. È stata sviluppata una procedura per la sintesi dei composti progettati e la loro sintesi è stata avviata. Questo fornisce una solida base per una futura valutazione farmacologica.