Design and synthesis of small molecules for oncological and neurodegenerative diseases with multitarget properties [Progettazione e sintesi di piccole molecole con proprietà multitarget per malattie oncologiche e neurodegenerative]

This PhD research addresses the urgent need for innovative therapeutic strategies against complex diseases such as cancer and neurodegenerative disorders, where single-target drugs often fail due to multifactorial pathogenesis and drug resistance. The work focuses on the rational design, synthesis, and characterization of novel Multi-Target Directed Ligands (MTDLs) capable of modulating multiple biological pathways simultaneously. Central to this approach is the combined targeting of sigma receptors (σ1R and σ2R) and histone deacetylase (HDAC) enzymes—key modulators of cellular homeostasis, neuroprotection, and tumor progression. A detailed theoretical and experimental framework was established, beginning with an extensive analysis of the pathophysiology of cancer and neurodegenerative diseases, highlighting their shared mechanisms such as oxidative stress, aberrant protein aggregation, and epigenetic dysregulation. Computational methodologies, including structure-based drug design, molecular docking, virtual screening, and molecular dynamics simulations, guided the identification of pharmacophore groups and optimal binding interactions. Synthetic efforts yielded candidate molecules with dual activity, whose biological evaluation demonstrated promising anticancer, neuroprotective, and anti-inflammatory profiles. Special attention was given to sigma receptors: σ1R agonism was shown to enhance neurotrophic signaling and cognitive function, while σ2R modulation induced apoptosis in tumor cells and attenuated neurodegenerative processes. Concurrently, selective inhibition of HDAC isoforms targeted epigenetic reprogramming implicated in tumor growth and neuronal loss. The project also integrated green chemistry principles, applying biocatalysis, mechanochemistry, and stereoselective enzymatic methods to develop sustainable synthetic routes and enantiomerically pure compounds. Overall, this thesis presents a multidisciplinary strategy that bridges medicinal chemistry, computational modeling, and environmentally conscious synthesis. The findings underscore the therapeutic potential of MTDLs acting on σRs and HDACs, offering a foundation for next-generation treatments for malignancies and neurodegenerative diseases, and exemplifying how multi-target drug design can overcome the limitations of traditional single-target pharmacology.

Questa ricerca di dottorato affronta l’esigenza urgente di strategie terapeutiche innovative contro malattie complesse come il cancro e i disturbi neurodegenerativi, in cui i farmaci a singolo bersaglio spesso falliscono a causa della patogenesi multifattoriale e della resistenza ai farmaci. Il lavoro si concentra sulla progettazione razionale, sintesi e caratterizzazione di nuovi Multi-Target Directed Ligands (MTDL) in grado di modulare simultaneamente più vie biologiche. Al centro di questo approccio vi è il duplice targeting dei recettori sigma (σ1R e σ2R) e dell’istone deacetilasi (HDAC), regolatori chiave dell’omeostasi cellulare, della neuroprotezione e della progressione tumorale. È stato definito un quadro teorico ed empirico dettagliato, a partire da un’ampia analisi della fisiopatologia del cancro e delle malattie neurodegenerative, mettendo in evidenza meccanismi comuni come stress ossidativo, aggregazione proteica anomala e disregolazione epigenetica. Metodologie computazionali, tra cui il drug design basato sulla struttura, il molecular docking, lo screening virtuale e le simulazioni di dinamica molecolare, hanno guidato l’identificazione dei gruppi farmacoforici e delle interazioni di legame ottimali. Gli sforzi sintetici hanno portato alla realizzazione di molecole candidate con attività duale, la cui valutazione biologica ha mostrato profili promettenti anticancro, neuroprotettivi e antinfiammatori. Un’attenzione particolare è stata rivolta ai recettori sigma: l’agonismo σ1R ha dimostrato di potenziare la segnalazione neurotrofica e la funzione cognitiva, mentre la modulazione σ2R ha indotto apoptosi nelle cellule tumorali e attenuato i processi neurodegenerativi. Parallelamente, l’inibizione selettiva di specifici isoenzimi HDAC ha mirato alla riprogrammazione epigenetica implicata nella crescita tumorale e nella perdita neuronale. Il progetto ha inoltre integrato i principi della green chemistry, applicando biocatalisi, meccanochimica e metodi enzimatici stereoselettivi per sviluppare sintesi sostenibili e composti enantiomericamente puri. Nel complesso, questa tesi presenta una strategia multidisciplinare che unisce chimica farmaceutica, modellistica computazionale e sintesi eco-compatibili. I risultati evidenziano il potenziale terapeutico degli MTDL attivi su σRs e HDAC, offrendo una base per trattamenti di nuova generazione per neoplasie e malattie neurodegenerative e dimostrando come il design multi-target possa superare i limiti della farmacologia tradizionale a singolo bersaglio.