Distinct prefrontal somatostatin neuron subpopulations differentially modulate emotion discrimination in mice [Sottopopolazioni distinte di neuroni somatostatinergici nella corteccia prefrontale modulano in maniera diversa l'abilità di discriminare le emozioni nei topi]

Our social lives rely heavily on being able to recognise, process, and respond to the emotions of others. These socio-emotional skills are crucial for our well-being and for adapting to life within groups, and their impairment is a key feature of several neuropsychiatric disorders, including schizophrenia. The medial prefrontal cortex (mPFC) and its sub-regions, such as the anterior cingulate cortex (ACC) and prelimbic cortex (PrL), have been strongly linked to emotion perception and recognition in both humans and rodents. However, the underlying circuit-level mechanisms remain poorly understood. In the first part of this thesis, we explored the role of somatostatin-expressing (SOM) interneurons in emotion discrimination, employing a validated behavioural paradigm in mice, the Emotion Discrimination Task (EDT). This test involves an observer mouse interacting with two demonstrators in distinct emotional states, allowing us to investigate how animals discriminate between conspecifics based on emotional cues. By combining this approach with optogenetic manipulations in a genetically modified strain of mice (Som-Cre), we identified a previously uncharacterized long-range inhibitory projection from the mPFC to the retrosplenial cortex (RSC). Viral tracing demonstrated that SOM neurons in the mPFC target RSC pyramidal neurons, which in turn project back to the mPFC. Manipulating this pathway in a bidirectional way altered emotion discrimination, and restoring its function rescued deficits in mouse models of psychiatric vulnerability. This highlights the critical role of long-range inhibitory communication in supporting socio-emotional recognition. In addition to circuit mechanisms, we examined the influence of self-experience and individual factors on emotion recognition. Observer mice that had undergone similar experiences as stressed demonstrators responded in a divergent manner depending on sex and social hierarchy: female mice varied depending on their estrus cycle, while dominant males displayed distinct behavioural patterns compared to subordinates. At the cellular level, corticotropin-releasing factor (CRF) neurons in the mPFC mediated the impact of prior stress experience. Silencing these neurons abolished the modulatory effect of self-experience on recognition, suggesting that CRF-expressing cells encode the integration of internal states with social perception. We next examined the contributions of SOM neurons within the ACC and PrL. Our findings showed that optogenetic activation of SOM neurons in either region disrupted discrimination, whereas inhibition selectively impaired discrimination in the PrL, but not in the ACC. Circuit-mapping studies revealed that ACC SOM neurons project to multiple downstream targets, implicating them in a distributed network spanning cognitive and limbic systems. These results indicate that SOM interneurons in both regions influence socio-emotional behavior, albeit with region-specific roles. Focusing on the ACC, we further analyzed the dynamics of SOM interneurons alongside pyramidal neurons during emotion discrimination. Both cell types were found to contribute to inter-brain synchrony, with synchronization and desynchronization patterns emerging depending on emotional context. These findings indicate that social behavior is shaped not only by local computations but also by inter-brain coupling, positioning inhibitory and excitatory neurons as key elements of adaptive social cognition. Together, these findings advance our understanding of how inhibitory neurons shape emotion recognition across multiple levels of organisation. SOM interneurons in the PrL and ACC serve distinct functions, ranging from local discrimination to inter-brain coordination. At the same time, long-range projections to the RSC reveal new inhibitory pathways critical for cortico-cortical communication. Moreover, the modulatory effects of prior experience, sex, and hierarchy underscore the importance of contextual and individual factors in socio-emotional processing. By integrating behavioural assays, optogenetics, viral tracing, and circuit analyses, this work provides a multi-scale account of how inhibitory and excitatory dynamics in the prefrontal cortex regulate emotion recognition. These insights refine our mechanistic understanding of social cognition and point toward specific circuit-level targets for intervention in psychiatric disorders characterised by deficits in emotion recognition.

Le nostre vite sociali dipendono in larga misura dalla capacità di riconoscere, elaborare e rispondere alle emozioni altrui. Queste competenze socio-emotive sono fondamentali per il nostro benessere e per adattarci alla vita di gruppo; il loro deterioramento rappresenta una caratteristica chiave di diversi disturbi neuropsichiatrici, tra cui la schizofrenia. La corteccia prefrontale mediale (mPFC) e le sue sottoregioni, come la corteccia cingolata anteriore (ACC) e la corteccia prelimbica (PrL), sono state fortemente associate alla percezione e al riconoscimento delle emozioni sia negli esseri umani sia nei roditori. Tuttavia, i meccanismi a livello di circuito alla base di questi processi restano poco compresi. Nella prima parte di questa tesi abbiamo esplorato il ruolo degli interneuroni che esprimono somatostatina (SOM) nella discriminazione delle emozioni, utilizzando un paradigma comportamentale validato nei topi, l’Emotion Discrimination Task (EDT). Questo test prevede che un topo osservatore interagisca con due dimostratori in stati emotivi distinti, consentendoci di indagare come gli animali discriminano i conspecifici sulla base di segnali emotivi. Combinando questo approccio con manipolazioni optogenetiche in una linea di topi geneticamente modificata (Som-Cre), abbiamo identificato una proiezione inibitoria a lungo raggio, precedentemente non caratterizzata, dalla mPFC alla corteccia retrospleniale (RSC). Il tracciamento virale ha mostrato che i neuroni SOM nella mPFC bersagliano i neuroni piramidali della RSC, che a loro volta proiettano nuovamente sulla mPFC. La manipolazione bidirezionale di questo circuito ha alterato la discriminazione emotiva, e ripristinarne la funzione ha corretto deficit in modelli murini di vulnerabilità psichiatrica. Ciò evidenzia il ruolo cruciale della comunicazione inibitoria a lungo raggio nel supportare il riconoscimento socio-emotivo. Oltre ai meccanismi di circuito, abbiamo esaminato l’influenza dell’esperienza personale e di fattori individuali sul riconoscimento delle emozioni. I topi osservatori che avevano vissuto esperienze simili a quelle dei dimostratori stressati hanno mostrato risposte divergenti a seconda del sesso e della gerarchia sociale: le femmine variavano in base al ciclo estrale, mentre i maschi dominanti presentavano pattern comportamentali distinti rispetto ai subordinati. A livello cellulare, i neuroni della mPFC che rilasciano il fattore di rilascio della corticotropina (CRF) mediavano l’impatto delle esperienze di stress pregresse. Silenziare questi neuroni eliminava l’effetto modulatore dell’esperienza personale sul riconoscimento, suggerendo che le cellule che esprimono CRF codificano l’integrazione tra gli stati interni e la percezione sociale. Abbiamo poi esaminato il contributo dei neuroni SOM all’interno dell’ACC e della PrL. I nostri risultati hanno mostrato che l’attivazione optogenetica dei neuroni SOM in entrambe le regioni comprometteva la discriminazione, mentre l’inibizione la alterava selettivamente nella PrL, ma non nell’ACC. Studi di mappatura dei circuiti hanno rivelato che i neuroni SOM dell’ACC proiettano su molteplici bersagli downstream, implicandoli in una rete distribuita che attraversa i sistemi cognitivi e limbici. Questi risultati indicano che gli interneuroni SOM in entrambe le regioni influenzano il comportamento socio-emotivo, sebbene con ruoli specifici a seconda dell’area. Concentrandoci sull’ACC, abbiamo analizzato ulteriormente le dinamiche degli interneuroni SOM e dei neuroni piramidali durante la discriminazione emotiva. È emerso che entrambi i tipi cellulari contribuiscono alla sincronizzazione inter-cervello, con pattern di sincronizzazione e desincronizzazione che variano in base al contesto emotivo. Questi risultati indicano che il comportamento sociale è modellato non solo da computazioni locali, ma anche dall’accoppiamento tra cervelli, ponendo neuroni inibitori ed eccitatori come elementi chiave della cognizione sociale adattiva. Nel loro insieme, questi risultati ampliano la nostra comprensione di come i neuroni inibitori modellino il riconoscimento delle emozioni a più livelli di organizzazione. Gli interneuroni SOM nella PrL e nell’ACC svolgono funzioni distinte, che spaziano dalla discriminazione locale al coordinamento inter-cervello. Allo stesso tempo, le proiezioni a lungo raggio verso la RSC rivelano nuovi percorsi inibitori cruciali per la comunicazione cortico-corticale. Inoltre, gli effetti modulatori dell’esperienza passata, del sesso e della gerarchia sottolineano l’importanza dei fattori contestuali e individuali nell’elaborazione socio-emotiva. Integrando saggi comportamentali, optogenetica, tracciamento virale e analisi di circuito, questo lavoro offre una visione multi-scala di come le dinamiche inibitorie ed eccitatorie nella corteccia prefrontale regolino il riconoscimento delle emozioni. Queste intuizioni affinano la nostra comprensione meccanicistica della cognizione sociale e indicano specifici bersagli a livello di circuito per interventi nei disturbi psichiatrici caratterizzati da deficit nel riconoscimento emotivo.