Molecular basis of hippocampal synaptic plasticity and memory: the role of dopamine D3 receptors [Basi molecolari della plasticità sinaptica e memoria in ippocampo: ruolo dei recettori D3 dopaminergici]

The regulation of synaptic strength in the hippocampus relies on a complex interplay of molecular signalling pathways and upstream modulators, some well-established and others still under investigation. Within this thesis, the attention has been directed toward elucidating the role of dopamine D3 receptors (D3-Rs), with the aim of assessing their involvement in hippocampal synaptic plasticity and memory. Functional, molecular, and behavioural experiments from our study revealed that the pharmacological or genetic blockade of D3-Rs enhances synaptic and cognitive function by increasing cAMP levels. This blockade promoted long-term potentiation, improved long-term memory, and increased the expression of plasticity-related proteins under physiological conditions, while also restored cognitive decline in aged animals. Alongside the role of cAMP, increasing cGMP levels, particularly through Nitric-Oxide signalling, has also been shown to contribute to plasticity and memory processes. The NO/cGMP/PKG pathway has been examined through a dedicated review that brings together key findings on its role in memory regulation and its interaction with amyloid-beta peptide. Various works highlight how toxic amyloid-beta can disrupt this pathway, suggesting a complex crosstalk that may contribute to the transition from normal aging to Alzheimer’s disease (AD). Taken together, these studies clarify some of the physiological mechanisms underlying synaptic plasticity and memory processes and offer promising strategies for targeting age- and AD-related cognitive decline.

La regolazione della forza sinaptica in ippocampo si basa su una complessa interazione tra vie di segnalazione molecolari e modulatori a monte, alcune già ben caratterizzate e altre ancora oggetto di studio. In questa tesi, l’attenzione è stata rivolta a chiarire il ruolo dei recettori dopaminergici D3 (D3-Rs), con l’obiettivo di valutarne il loro coinvolgimento nella plasticità sinaptica e memoria in ippocampo. Gli esperimenti funzionali, molecolari e comportamentali del nostro studio hanno mostrato che il blocco farmacologico o genetico dei recettori D3 potenzia la funzione sinaptica e cognitiva tramite l’aumento dei livelli di cAMP. Tale blocco ha favorito il potenziamento a lungo termine, migliorato la memoria a lungo termine e incrementato l’espressione di proteine correlate alla plasticità in condizioni fisiologiche; inoltre, ha ripristinato le capacità cognitive negli animali in età avanzata. Accanto al ruolo del cAMP, anche l’aumento dei livelli di cGMP, in particolare attraverso la segnalazione dell’ossido nitrico, si è rivelato importante per i processi di plasticità e memoria. Il pathway NO/cGMP/PKG è stato approfondito tramite una revisione dedicata che riunisce i principali risultati riguardanti il suo ruolo nella regolazione della memoria e la sua interazione con il peptide beta amiloide. Diversi studi mostrano come la proteina beta amiloide a concentrazioni tossiche possa alterare questo pathway, suggerendo una complessa interazione che potrebbe contribuire alla transizione dall’invecchiamento fisiologico alla malattia di Alzheimer (AD). Nel complesso, questi studi chiariscono alcuni dei meccanismi fisiologici alla base della plasticità sinaptica e della memoria, offrendo al contempo strategie promettenti per contrastare il declino cognitivo legato all’invecchiamento e alla malattia di Alzheimer.