Novel computational strategies for the identification of new therapeutic targets in melanoma and thyroid cancer.

Cancer signaling pathways have been extensively investigated. However, how cross-talk processes and integrates pathway responses in cancer is still far from being completely elucidated. Genetic and epigenetic alterations lead cells to aberrant proliferation and escapement from physiological mechanism controlling cell growth, survival and migration. In this context, specific mutations transform cellular proto-oncogenes to oncogenes, triggering hyperactivation of signaling pathways, whereas inactivation of tumor suppressors removes critical negative regulators of signaling. MAPK and PI3K/AKT pathways often present mutated genes in different types of cancer, and are strongly involved in intensive cross-talk. There is an ever-increasing awareness that computational modeling and simulation are more than helpful in improving the understanding at cellular and molecular levels, in speeding-up the drug discovery process through the identification of alternative strategies with the aim to overcome drug resistance in cancer. The main objective of this thesis is to reveal biochemical and genetic mechanisms underlying drug resistance in melanoma and thyroid cancer through the application of ordinary differential equations based models coupled with algorithmic approaches. These tumors share both MAPK and PI3K/AKT signaling pathway, with the presence of BRAF V600E mutation. Computational approaches developed in this PhD project were demonstrated to be able to find novel therapeutic targets and prognostic biomarkers for a more effective treatment in melanoma and thyroid cancer.

Le vie di segnalazione del cancro sono state oggetto di ampio studio. Tuttavia, il modo in cui eventuali cross-talk processano e integrano le risposte delle diverse vie di segnalazione nel cancro è ancora ben lungi dall'essere completamente chiarito. Le alterazioni genetiche ed epigenetiche possono contribuire ad un aberrante proliferazione cellulare e all elusione del meccanismo fisiologico che controlla la crescita, la sopravvivenza e la migrazione delle cellule. In questo contesto, mutazioni specifiche trasformano i proto-oncogeni cellulari in oncogeni, innescando l'iperattivazione delle vie di segnalazione, mentre l'inattivazione dei soppressori tumorali rimuove i regolatori negativi critici della segnalazione. Le cascate di segnalazione MAPK e PI3K/AKT presentano spesso geni mutati in diversi tipi di tumore e sono fortemente coinvolti in complessi cross-talk. E presente una sempre più crescente consapevolezza di come la modellizzazione e la simulazione computazionale risultino più che utili nel migliorare la comprensione a livello cellulare e molecolare dei fenomeni biologici, e contribuiscano all accelerazione del processo di scoperta dei farmaci e l'identificazione di strategie alternative per superare la resistenza farmacologica presente in molte forme di cancro. L'obiettivo principale di questa tesi è quello di rivelare, attraverso l utilizzo di modelli computazionali basati su equazioni differenziali ordinarie accoppiate ad approcci algoritmici, i potenziali meccanismi biochimici e genetici alla base della resistenza dei farmaci nel melanoma e nel cancro della tiroide. Questi tumori condividono entrambe le vie di segnalazione MAPK e PI3K/AKT e la presenza della mutazione BRAFV600E. Gli approcci computazionali sviluppati in questo progetto di dottorato sono stati efficaci nell identificazione di nuovi bersagli terapeutici (nonché di biomarcatori prognostici) per un trattamento più efficace del melanoma e del cancro della tiroide.